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Des mutations génétiques pourraient expliquer les formes sévères de Covid-19

Des marcheurs portant des masques à Stockport le 16 septembre 2020 au Royaume-Uni. – AFP

Entre la perte de goût et d’odeur et passage en soins intensifs, le
coronavirus s’exprime de plusieurs manières selon les patients. Ces réactions très différentes sont dues à nos gènes, estiment plusieurs chercheurs.

Près de 15% des formes sévères de la maladie Covid-19 pourrait s’expliquer par des anomalies génétiques et immunitaires conduisant à l’échec d’une puissante molécule antivirale naturellement produite par l’organisme en cas d’infection, selon les travaux d’une équipe franco-américaine.

Anomalies génétiques à détecter

Des découvertes qui pourraient permettre de dépister les personnes les plus susceptibles de développer une forme sévère, et de mieux les traiter, selon les chercheurs. Cette recherche pointe spécifiquement un défaut de substances dans le système immunitaire, interférons (IFN) de type 1, la première ligne de défense contre les attaques virales. Ces conclusions sont détaillées dans deux articles publiés par la revue américaine Science.

«Il s’agit d’un défaut de production ou d’action des interférons de type 1», explique le professeur Jean-Laurent Casanova (Imagine Institute à Paris et Rockefeller University à New York), lors d’une conférence de presse en ligne. Les chercheurs ont mis en évidence chez certains patients des anomalies génétiques (mutations de 13 gènes) qui diminuent la production d’interférons de type I (3-4% des formes sévères).

Les hommes plus concernés que les femmes

Ils ont également identifié chez d’autres patients âgés de 25 à 87 ans, une forme de maladie auto-immune, en l’occurrence la présence à des taux très élevés dans le sang d’anticorps mal dirigés, appelés auto-anticorps. Ceux-ci neutralisent l’action antivirale des interférons de type 1 (dans au moins 10% des formes sévères de Covid) au lieu d’attaquer le virus.

Cette anomalie touche plus d’hommes que de femmes, selon l’étude, tandis que les maladies auto-immunes (dysfonctionnement du système immunitaire qui l’amène à attaquer certains de ses constituants normaux) concernent généralement beaucoup plus les femmes. L’étude suggère également que
la fréquence de ces anticorps augmente avec l’âge.

Les interférons appartiennent à la famille des cytokines, substances produites notamment par les cellules du système immunitaire, en réponse à une infection. Le défaut initial de l’interféron de type 1 provoque ensuite une réaction excessive du corps pour compenser ce manque. Il produit ainsi d’autres cytokines provoquant un emballement inflammatoire mortel, “La tempête de cytokines”, observée dans les cas très graves de Covid.

Des solutions médicinales existent

Le Pr Casanova a mené cette recherche avec le Pr Laurent Abel (Imagine Institute / Inserm), en collaboration avec Helen Su de l’American National Institute of Allergies and Infectious Diseases (NIAID / NIH). Ces auto-anticorps sont absents chez les personnes qui développent une forme bénigne de la maladie. Et ils sont rares dans la population générale: 0,33% selon une analyse d’un échantillon de plus de 1000 personnes en bonne santé, une fréquence quinze fois inférieure à celle observée chez les patients atteints de formes sévères.

L’administration précoce d’interférons à ces patients pourrait être une voie thérapeutique. La bonne nouvelle est que ces médicaments sont disponibles depuis des décennies, et vraisemblablement sans effets secondaires visibles s’ils sont pris pendant une courte période. Pour les patients porteurs de ces mauvais anticorps, nous pourrions utiliser un interféron qu’ils ne neutralisent pas. Ils pourraient bénéficier d’une plasmaphérèse (élimination de la partie liquide du sang contenant notamment les anticorps), ou d’autres traitements permettant de réduire la production de ces anticorps par les lymphocytes B.

Ces découvertes sont les premiers résultats publiés du consortium international du Covid Human Genetic Effort créé dans le but d’identifier les facteurs génétiques et immunologiques pouvant expliquer l’apparition de formes sévères de la maladie, auquel participent des hôpitaux d’une cinquantaine de pays.

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Delphine Perrault

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