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Des chercheurs ont peut-être séquencé “l’inconnu ultime” du génome humain

Une équipe internationale de scientifiques affirme avoir séquencé et assemblé l’intégralité du génome humain, y compris les parties non détectées de la première séquence du génome humain il y a deux décennies.

Cette affirmation, si elle est confirmée, va au-delà de l’exploit que les dirigeants du Human Genome Project et de Celera Genomics ont réalisé sur la pelouse de la Maison Blanche en 2000, lorsqu’ils ont annoncé le séquençage de la première ébauche du génome humain. Ce projet historique et le séquençage de l’ADN humain qui a suivi ont tous manqué environ 8 % du génome.

Le nouveau séquençage du génome comble ces lacunes en utilisant une nouvelle technologie. Cependant, il présente diverses limites, notamment le type de lignée cellulaire que les chercheurs ont utilisé pour accélérer leurs efforts.

le travail était Détaillé le 27 mai en prépresse, ce qui signifie qu’il n’a pas encore été évalué par des pairs.

“Vous essayez simplement de rechercher cette dernière inconnue du génome humain”, a déclaré Karen Mega, chercheuse à l’Université de Californie à Santa Cruz, qui a codirigé le consortium international qui a créé le séquençage. “Cela n’a jamais été fait auparavant et la raison pour laquelle cela n’a pas été fait auparavant est que c’est difficile.”

Mega a confirmé qu’elle ne considérerait pas l’annonce comme officielle tant que l’article n’aurait pas été examiné et publié dans une revue médicale.

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Les chercheurs affirment que le nouveau génome est un bond en avant, rendu possible par les nouvelles technologies de séquençage de l’ADN développées par deux sociétés privées : Pacific Biosciences à Menlo Park, en Californie, également connue sous le nom de BacBio, et Oxford Nanopore, d’Oxford Science Park, au Royaume-Uni. Leurs techniques de lecture de l’ADN présentent des avantages très spécifiques par rapport aux outils qui ont longtemps été considérés comme la référence absolue pour les chercheurs.

Euan Birney, directeur général adjoint du Laboratoire européen de biologie moléculaire, a qualifié le résultat de “tour technique solide”. Il a noté que les articles originaux sur le génome ont été soigneusement élaborés car ils ne séquencent pas chaque molécule d’ADN d’un bout à l’autre. “Ce que ce groupe a fait, c’est montrer qu’ils peuvent le faire de bout en bout.” C’est important pour les recherches futures, a-t-il déclaré, car cela montre ce qui est possible.

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George Church, biologiste de Harvard et pionnier du séquençage, a qualifié le travail de “très important”. Il a dit qu’il aime noter dans ses conversations que jusqu’à présent, personne n’a séquencé l’intégralité du génome des vertébrés – quelque chose qui n’est plus vrai, si le nouveau travail est confirmé.

Une question importante sans réponse : quelle est l’importance de ces pièces manquantes du puzzle humain ? Le consortium a déclaré avoir augmenté le nombre de bases d’ADN de 2,92 milliards à 3,05 milliards, soit une augmentation de 4,5%. Mais le nombre de gènes codant pour des protéines n’a augmenté que de 0,4%, pour atteindre 19 669. Cela ne signifie pas que les travaux ne peuvent pas également conduire à d’autres nouvelles informations, y compris celles sur la façon dont les gènes sont régulés, ont souligné les chercheurs.

La séquence d’ADN utilisée ne provenait pas d’une personne, mais d’une taupe hydatiforme, une croissance dans l’utérus d’une femme qui se produit lorsqu’un spermatozoïde féconde un ovule qui ne contient pas de noyau. Cela signifie qu’il contient deux copies des mêmes 23 chromosomes, plutôt que deux ensembles de chromosomes différents, comme le font les cellules humaines normales.

Les chercheurs ont choisi ces cellules, qui ont été conservées en laboratoire, car cela a simplifié l’effort de calcul pour créer la séquence d’ADN. Le projet original du génome établi en 2003 ne contenait également que 23 chromosomes, mais à mesure que les techniques de séquençage de l’ADN devenaient moins chères et plus simples, les chercheurs avaient tendance à séquencer les 46 chromosomes.

Allen Mardis, codirecteur exécutif de l’Institute for Genomic Medicine du Nationwide Children’s Hospital, s’inquiète du fait que, parce que ces lignées cellulaires sont maintenues en laboratoire, il est probable que la nouvelle information génétique « soit le résidu qui s’accumule en tant que lignée cellulaire ». s’est répandu sur de nombreuses années dans la culture.

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Mega a déclaré que des études sur la lignée cellulaire ont montré qu’elle ressemblait à des cellules humaines et que les chercheurs utilisaient des cellules qui avaient été congelées, non en circulation, pendant de nombreuses années. “Nous avons fait de grands efforts dans les efforts de pré-transcription pour démontrer que ces nouvelles séquences servent de référence biologique pour le génome humain”, a écrit Mega dans un e-mail. La prochaine étape, a-t-elle convenu, était pour le groupe d’essayer d’arranger les 46 chromosomes, connus sous le nom de génome diploïde.

Pourquoi a-t-il fallu 20 ans pour que les derniers 8 % du génome soient séquencés, même avec le coût du séquençage du reste du génome passant de 300 millions de dollars à 300 $ ? La réponse est liée au fonctionnement des technologies de séquençage de l’ADN.

Les séquenceurs d’ADN actuels, fabriqués par Illumina, prennent de petits morceaux d’ADN, les décodent et réassemblent le puzzle résultant. Cela fonctionne bien pour la plupart des génomes, mais pas dans les régions où le code ADN est le résultat de longues répétitions. Si un supercalculateur ne contient que de petits fragments, comment peut-il assembler une séquence d’ADN qui répète des bases “AGAGAGA” sur des bases ? Voilà à quoi ressemblaient 8% du génome manquant.

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Parmi ces zones “non appariées” se trouve l’une des structures les plus connues en biologie. Si vous avez déjà regardé les chromosomes (pensez à la biologie du lycée), ils ressemblent à des ficelles tenues ensemble. Ces nœuds sont des centrioles, qui sont des faisceaux d’ADN qui maintiennent les chromosomes ensemble. Ils jouent un rôle majeur dans la division cellulaire. C’est plein de répétitions.

En fait, ce sont les planètes qui ont attiré Mega à vouloir voir ces régions manquantes.

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“Pourquoi des régions si fondamentales à la vie, si fondamentales au fonctionnement d’une cellule, sont-elles placées sur des parties de notre génome que ces mers géantes en tandem répètent? Elle se souvient avoir demandé quand elle était en première année.”

C’est cette question qui l’a amenée, lors d’une discussion avec le chercheur du NIH Adam Phillippe, à suggérer de lancer leur initiative actuelle, appelée Telomere 2 Telomere Consortium, d’après les télomères, qui sont les extrémités du chromosome, en 2019. Ils ont signé Evan Eichler, un biologiste de l’Université de Washington qui s’inquiète depuis des années des parties manquantes du génome, en tant que co-auteur.

Ce travail a été possible parce que les technologies Oxford Nanopore et PacBio ne coupent pas l’ADN en minuscules pièces de puzzle. La technologie Oxford Nanopore fait passer une molécule d’ADN à travers un petit trou, ce qui donne une très longue séquence. La technologie de PacBio utilise des lasers pour scanner la même séquence d’ADN encore et encore, ce qui permet d’obtenir une lecture très précise. Les deux sont plus chers que la technologie Illumina actuelle.

Les entreprises dans une course chaude. Pour ce projet, disent les chercheurs, la précision de la technologie de PacBio s’est avérée inestimable et ils ont utilisé l’Oxford Nanopore pour terminer certaines zones. Mais Oxford Nanopore promettait déjà une nouvelle technologie plus utilisable. “Pour l’instant, PacBio a l’avantage, mais on ne sait pas combien de temps ils pourront le garder”, a déclaré Michael Schatz, professeur adjoint à l’Université Johns Hopkins.

Tous les chercheurs ont parlé d’une vision d’un avenir où au lieu d’utiliser un seul génome de référence, ils assembleraient des centaines de génomes différents, complets, interdépendants et ethniquement divers qui pourraient servir de références. Mega aide également à diriger cette entreprise. Ce n’est qu’un pas dans cette direction.

Mais jusqu’à présent, dit Schatz, il y a toujours eu des questions sur ce qui manquait. Maintenant, nous avons enfin les bonnes données. “Nous avons la bonne technologie.”

Delphine Perrault

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