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Localisation des mutations du gène BRCA pour améliorer le traitement du cancer de l’ovaire

Les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2, dont héritent respectivement 1 personne sur 400 et 1 personne sur 800, augmentent le risque de certains Crabes Tels que les cancers de l’ovaire, du sein, du pancréas et de la prostate.

En 2016, une nouvelle classe de médicaments, les inhibiteurs de PARP, s’est avérée très efficace contre les tumeurs associées à une mutation BRCA. Cependant, environ la moitié des femmes diagnostiquées avec un cancer de l’ovaire connaissent une récidive de la maladie dans les cinq ans.

Une équipe internationale dirigée par l’Université de Genève (UNIGE) en Suisse, les Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), le Centre Lyon-Perard à Lyon, France, l’Institut Curie, le groupe collaboratif français ARCAGY-GINECO et l’Union européenne ENGOT a examiné le données génétiques de 233 patients inclus dans l’essai clinique de phase III de pré-commercialisation d’Olaparib. . L’olaparib est un inhibiteur de la PARP qui est ajouté au bevacizumab, un médicament déjà utilisé pour traiter le cancer de l’ovaire.

Les chercheurs ont découvert que le succès des inhibiteurs de PARP dépend de l’emplacement exact de la mutation sur le gène. Ces résultats, à lire dans les Annals of Oncology, montrent qu’une médecine de haute précision est possible en oncologie.

mutations

Les gènes BRCA1 et BRCA2 codent pour des protéines impliquées dans la réparation des cassures double brin de l’ADN, une forme particulièrement dangereuse de dommages à l’ADN, et jouent ainsi un rôle essentiel dans le maintien de la stabilité génétique des cellules. Lorsque les cellules sont mutées, elles sont moins capables de réparer l’ADN endommagé, un phénomène qui favorise le développement de cancers.

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« Les cancers qui en résultent sont particulièrement agressifs », a déclaré Entidar Laabidi-Ghali, chercheur au Département de médecine et au Centre de recherche translationnelle en hématologie de la Faculté de médecine de l’UNIGE. Hôpitaux universitaires de Genève, et auteur de l’étude.

« Le cancer de l’ovaire, qui a souvent un très mauvais pronostic, est l’un des types de cancer les plus fréquents chez les femmes porteuses d’une mutation dans l’un de ces deux gènes. »

L’introduction récente des inhibiteurs de PARP – dont l’olaparib – est une avancée thérapeutique majeure. Pour la première fois, un traitement avec des gains significatifs en survie a été proposé.

Mais bien que des études antérieures aient montré que les inhibiteurs de PARP étaient très efficaces dans les cancers liés à BRCA1 et BRCA2, près de la moitié des patients ont vu leur cancer réapparaître. Pourquoi est-ce arrivé? Al-Obaidi Jali a déclaré : «  C’est ce que nous avons voulu déchiffrer ici. »

Des médicaments d’une efficacité inégale

L’équipe de recherche a effectué une analyse des mutations BRCA1 et BRCA2 chez 233 patientes inscrites à l’essai clinique de phase III PAOLA-1, une étude de précommercialisation du médicament olaparib administré en association avec le médicament antiangiogénique bevacizumab, qui est déjà utilisé pour traiter l’ovaire cancer. Les patientes avaient un cancer de l’ovaire avancé et portaient toutes une mutation du gène BRCA1 (159 patientes) ou du gène BRCA2 (74 patientes).

Isabelle Ray Coquard, professeur de cancérologie au Centre Lyon Pérard, a déclaré : « Nous avons décidé d’augmenter la précision de nos analyses en détaillant les mutations impliquées, et notamment ce qui distingue les sensibles au médicament de celles qui le sont moins. Il est affilié à la Confédération Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer (CLCC) – Réseau Unicancer, et à l’Université Claude Bernard de Lyon, qui a supervisé ces travaux.

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« La différence vient de la localisation de la mutation dans le gène : si la mutation est localisée dans un domaine de liaison à l’ADN, le médicament est en fait plus efficace. »

Les domaines de liaison à l’ADN sont des isoformes de protéines capables de se lier à l’ADN et impliqués dans la régulation de l’expression des gènes.

« Les inhibiteurs de PARP visent à créer une accumulation de cassures d’ADN dans les cellules mutées, ce qui conduit à leur mort rapide avant qu’elles ne puissent former des tumeurs malignes », a déclaré Manuel Rodrigues, MD, médecin hospitalier à l’Institut Curie et co-premier auteur de l’article. .

Des mutations dans le domaine de liaison à l’ADN semblent accélérer ce processus et augmenter considérablement l’efficacité du médicament. Ce n’est pas le cas lorsque la mutation concerne d’autres parties fonctionnelles du gène. »

Etude académique internationale

Ces résultats mettent en évidence le besoin d’une médecine de haute précision dans le traitement de l’oncologie.

 »Il est indéniable que cette classe de médicaments est très efficace chez une grande partie des patients – certains semblent même être complètement guéris, alors qu’il y a quelques années ils auraient été condamnés, et 90% des personnes porteuses d’une mutation de liaison à l’ADN Le domaine du gène BRCA1 n’a pas rechuté lorsque l’analyse a été effectuée. Mais il est important de comprendre le mécanisme d’action exact des médicaments et d’affiner les thérapies en fonction du profil génétique des patients et de leurs tumeurs. Ray Coquard le dit ici, l’emplacement de la bôme est le point clé.

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Cette étude académique internationale est la première du genre et s’inscrit dans une démarche oncologique rigoureuse dans laquelle le décodage des génomes des patients et des tumeurs est essentiel. Cette dernière permet de mieux cibler les cellules malades en développant des inhibiteurs spécifiques, ce qui contribuera également à réduire les effets secondaires.

Delphine Perrault

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