Les cliniciens débattent du moment d’utiliser un inhibiteur de PARP dans le mCRPC

Questions à débattre

• Où la séquence des inhibiteurs de PARP est-elle déterminée pour les patients éligibles atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ? Que considérez-vous comme optimal ?
• Quelle est votre approche vis-à-vis des patients qui évoluent vers l’utilisation d’inhibiteurs de PARP ?
• Que faire si le patient a un non-BRCA HRR (réparation par recombinaison homologue) ?
• Avez-vous déjà pensé à autre chose qu’un inhibiteur PARP pour les nonBRCA Mutations pathogènes DRH (déficit de recombinaison homologue) ?
• Si oui, quelles sont les mutations ? Quel traitement envisagez-vous ?

Alicia K. Morgans, MD, MPH : Où séquencez-vous vos inhibiteurs de PARP aux patients éligibles atteints de CPRCm ? Que pensez-vous est le meilleur?

Philip Brooks, MD : Je considérerai après le traitement initial, s’il s’agit d’un nouveau patient et s’il faut un traitement double ou triple. La deuxième ligne sera probablement quand il y aura des progrès [that I would use a PARP inhibitor].

Morgan: C’est une réponse tout à fait juste. Il n’y a pas de bonne réponse ici. Dr Bjornsson, que pensez-vous de ces patients lorsqu’ils ont une lignée germinale ou somatique BRCA2 en changeant? Quand allez-vous séquencer un inhibiteur de PARP, le cas échéant ?

Barbara Bjornson, MD : Avec des progrès après l’agent précédent.

Morgan: Allez-vous l’utiliser au début du mCRPC ?

Björnson : certainement.

Morgan: Est-ce que quelqu’un a l’impression qu’il va attendre et utiliser un inhibiteur PARP dans une ligne de traitement ultérieure après autre chose ?

Ankur Mehta, docteur en médecine : J’ai eu un patient récemment qui était BRCA Positif, et j’ai traversé les premières lignes de la réalité augmentée [androgen receptor] Ciblage, puis chimiothérapie. Progrès grâce à la chimiothérapie sans aucune réponse…. Alors je l’ai mis sous olaparib [Lynparza] Et il a eu une très bonne réponse, mais ce n’était pas le problème [durable]…. C’était comme une personne différente, mais en 4 ou 5 mois j’ai progressé. Juste à partir de cette seule expérience, je dirais que je discuterais [using it] Plus tôt.

Morgan: Il semble que ce patient ait reçu un traitement plus tard et ait eu une réaction très transformatrice. Cependant, cela a été de courte durée.

Mehta : Oui, c’était une réponse profonde mais ça n’a pas duré longtemps.

Morgan: Quelle est votre approche lorsqu’un patient progresse sous inhibiteurs de PARP ?

Mehta : [My patient] J’ai malheureusement décidé de ne rien poursuivre plus loin. Il avait des comorbidités importantes.

Morgan: Il semblait avoir beaucoup de fardeau de la maladie… au début, et nous étions contents de la rapidité avec laquelle il l’a eu, mais il semblait qu’il était un limiteur en termes de statut de performance même lorsqu’il est arrivé à la ligne suivante.

Mehta : Oui, et il a décidé d’aller à l’hospice. Mais s’il avait décidé de se faire soigner, je ne sais pas ce que je lui aurais donné. Nous avons traversé tout le reste avant.

Morgan: Il semble que ce fut la bonne décision pour ce patient. Dr. Cheung, avez-vous traité des patients avec des inhibiteurs de PARP, et avez-vous dû décider de les traiter avec quelque chose quand ils avaient une progression de la maladie ?

Tony Chong, MD : Je l’utilise… comme deuxième ligne. S’ils y progressent, la chimiothérapie serait mon premier choix en troisième intention.

Morgan: Cela a du sens car vous venez de l’utiliser comme deuxième ligne. Si ce patient a AU M mutation, ou peut-être une CDK12 Boom, feriez-vous quelque chose de différent ?

Mark Sparber, MD : Je vais probablement l’utiliser comme troisième ligne chez un patient avec b AU M [mutation]. je l’ai utilisé pour AU M Après une longue bataille avec la compagnie d’assurance, ils finissent par céder. Je n’ai pas eu beaucoup de réponse. Je ne sais pas [if this was] Parce que je l’ai utilisé comme troisième ou quatrième ligne [in a patient with] AU M.

Morgan: C’est une expérience intéressante car c’est ce que les données suggèrent, c’est que lorsque nous examinons certaines de ces autres adaptations, certaines d’entre elles semblent avoir une forte réponse. PPP2R2A [did not have] Bonne réponse Il peut y avoir des preuves que les agents ciblant les RA sont meilleurs.¹ mais AU M C’était à peu près au milieu.² Beaucoup de patients ne semblent pas nécessairement avoir de réponse, il est donc intéressant d’entendre cela. Dr Pecos, si vous avez un patient avec B CHECK2 Changez, votre prise de décision sera-t-elle différente ? Allez-vous utiliser autre chose au lieu d’un inhibiteur PARP dès le début ?

Owen Pecos, faites : Certes, s’ils ont une mutation HRR ou un BRCA Boom, je vais envisager d’utiliser un inhibiteur PARP. En dehors de cela, je chercherai probablement d’autres options, en fonction de ce qu’elles ont déjà. S’ils n’avaient pas reçu de chimiothérapie ou de docétaxel, j’aurais utilisé Taxin. Si c’est le cas, je pourrais envisager le cabazitaxel [Jevtana] avec le carboplatine.

Sheila Donnelly, M.D. : le [PROfound] procès [NCT02987543] Les patients ont été assignés au hasard à différents antirétroviraux [versus olaparib].³ Nous savons que cela ne fonctionne pas bien dans l’ordre. Cela s’enflamme ? N’auraient-ils pas dû être assignés au hasard du cabazitaxel à un inhibiteur de PARP ?

Morgan: Merci d’avoir soulevé cela. Tout d’abord, je dirais qu’il y a encore beaucoup de cascades de ciblage AR, en particulier dans les cabinets urologiques. Il y a une différence géographique. Je dirais ici en Nouvelle-Angleterre, les docteurs [understand]… des mécanismes de résistance similaires et non séquentiels [AR targeting agents]. Mais dans d’autres régions du pays et certainement dans le monde, ils le sont toujours, ce qui est regrettable.

Mais cette expérience a été conçue avant que nous ayons… des données massives qui ont montré que l’utilisation d’agents cibles AR – ou même une séquence avec quelque chose entre les deux – est inefficace.^4-6 C’est presque comme traiter quelqu’un avec un placebo et je pense que c’est pourquoi vous avez posé la question. Mais je dirai que lorsque l’étude a été conçue, nous n’avions pas de preuves solides. Cette étude date de quelques années maintenant, et en fait, j’utilise le joystick comme un autre indice pour dire aux cliniciens d’arrêter les séquences d’agents ciblés par la RA.

_{Les références:}

_{1. Zhao Z, Kurimchak A, Nikonova AS, et al. Le déficit en PPP2R2A dans le cancer de la prostate est associé à un mauvais pronostic et à une altération sévère de la recombinaison B55α/PP2A conduisant à une déstabilisation du centrosome. Formation de tumeurs. 2019 ; 8 (12): 72. doi: 10.1038/s41389-019-0180-9}

_{2. Hussain M, Mathieu J, Visazi K, et al. Survie avec olaparib dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Engel J Med. 2020 ; 383 (24): 2345-2357. doi : 10.1056/NEJMoa2022485}

_{3. de Bono J, Mateo J, Fizazi K, et al. Olaparib pour le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Engel J Med. 2020 ; 382 (22): 2091-2102. doi : 10.1056/NEJMoa1911440}

_{4. Noonan KL, North S, Bitting RL, Armstrong AJ, Ellard SL, Chi KN. Activité clinique de l’acétate d’abiratérone chez les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration qui se développe après l’enzalutamide. Anne Oncol. 2013 ; 24 (7) : 1802-1807. doi : 10.1093/anunc/mdt138}

_{5. Bianchini D, Laurenti D, Rodriguez-Vida, et al. Activité antitumorale de l’enzalutamide (MDV3100) chez les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CRPC) précédemment traités par le docétaxel et l’abiratérone. Eur J Cancer. 2014 ; 50 (1): 78-84. doi : 10.1016/j.ejca.2013.08.020}

_{6. Noonan KL, North S, Bitting RL, Armstrong AJ, Ellard SL, Chi KN. Activité clinique de l’acétate d’abiratérone chez les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration qui se développe après l’enzalutamide. Anne Oncol. 2013 ; 24 (7) : 1802-1807. doi : 10.1093/anunc/mdt138}