Les scientifiques acquièrent des informations importantes sur la nouvelle mutation sous-jacente des cellulopathies

La maladie de Parkinson et la démence à corps de Lewy appartiennent à une famille de troubles neurodégénératifs appelés cellulopathies dus à l’accumulation pathologique de la protéine alpha-synucléine dans des structures appelées corps de Lewy et névroses de Lewy dans le cerveau.

Dans un cerveau sain, l’alpha-synucléine se trouve dans les synapses sous forme de protéines distinctes appelées monomères. Mais diverses mutations du gène qui code pour l’alpha-synucléine peuvent provoquer l’agglutination de la protéine, formant des oligomères plus gros et des fibrilles encore plus grosses.

Les scientifiques ont identifié et cartographié de nombreuses mutations du gène de l’alpha-synucléine qui conduisent aux cellulopathies, avec plusieurs études, y compris des travaux du laboratoire de Lashwell, montrant que les mutations peuvent également agir par des mécanismes distincts, conduisant à la même pathologie. Bien que rares, l’étude de ces mutations a permis d’obtenir des informations importantes et a permis de révéler les différents mécanismes qui contribuent à la neurodégénérescence et au développement de la maladie de Parkinson.

nouvelle mutation

Mais en 2020, une étude fait état d’une nouvelle mutation du gène de l’alpha-synucléine chez un patient atteint de démence à corps de Lewy et de dégénérescence atypique des lobes frontaux et temporaux. La mutation remplace l’acide aminé glutamate (E) par la glutamine (Q) à 83^{Recherche et développement} La position de la séquence d’acides aminés de la protéine – c’est pourquoi la mutation s’appelle E83Q. Ce qui distingue cette mutation de toutes les mutations précédemment identifiées est qu’elle se situe au milieu du domaine qui régule les fonctions normales de l’alpha-synucléine (interaction avec les membranes) et pilote le processus d’agrégation et de formation de la pathologie.

Explorer une nouvelle voie

J’ai été intrigué par l’emplacement unique de cette mutation et le fait que le porteur de la mutation E83Q présentait une pathologie à corps de Lewy plus grave dans les régions corticales et hippocampiques du cerveau que dans la substance noire normale, qui a tendance à être significativement affectée par la maladie de Parkinson. maladie. « 

Hilal Lachwell, Faculté des sciences de la vie à l’EPFL

Lachwell ajoute : « Ces observations suggèrent que la nouvelle mutation peut affecter la structure, l’assemblage et la pathogenèse de l’alpha-synucléine par des mécanismes distincts de ceux des autres mutations et pourrait nous aider à révéler de nouveaux mécanismes reliant l’alpha-synucléine à la neurodégénérescence et à la pathogenèse dans la maladie de Parkinson.

Les scientifiques ont collaboré avec les groupes de Markus Zwicketter au DZNE en Allemagne et de Frank Sobot à l’Université de Leeds. Ils ont appliqué une combinaison d’approches biochimiques, structurelles et d’imagerie pour disséquer comment cette mutation modifie la structure et les propriétés d’assemblage des diverses isoformes d’alpha-synucléine. dans le laboratoire. Ensuite, ils ont utilisé un ensemble de modèles cellulaires de formation des corps de Lewy pour déterminer comment la mutation E83Q affecte divers aspects de l’alpha-synucléine associés à sa fonction normale et à sa pathologie.

elles ou ils dans le laboratoire Des études ont montré que cette mutation augmentait non seulement de manière significative le taux d’accumulation d’α-synucléine, mais formait également des agrégats avec des signatures structurelles et morphologiques différentes de celles observées avec la protéine normale. « C’était passionnant car des études récentes ont montré que différentes combinaisons de structures présentent des différences dans leur capacité à induire une pathologie et une prolifération dans des modèles murins de la maladie de Parkinson et pourraient expliquer l’hétérogénéité clinique de la maladie de Parkinson et d’autres maladies neurodégénératives », déclare Senthil T. Kumar, l’un des premiers auteurs de l’étude.

Pour déterminer si ces différences structurelles sont suffisantes pour se traduire par des différences de pathogenèse et de toxicité, les chercheurs ont comparé la capacité de l’E83Q et de la protéine naturelle alpha-synucléine à induire une pathogenèse dans un modèle neuronal de formation de corps Lu et de neurodégénérescence développé dans le laboratoire de Lashwell et utilisé largement pour identifier les cibles Nouvelles et tester de nouvelles thérapies ciblant l’alpha-synucléine.

« Dans un modèle d’ensemencement neuronal de formation de corps de Lewy, la mutation E83Q a non seulement considérablement augmenté l’activité d’ensemencement et la formation d’inclusions ressemblant à des corps de Lewy, mais a également entraîné la formation de multiples agrégats avec diverses caractéristiques morphologiques – très similaires à la diversité des maladies à alpha-synucléine observées dans le cerveau de la maladie de Parkinson », explique Ann-Laurie Mahul-Miller, l’autre auteur principal de l’étude. « Nous étions ravis de voir que nous pouvions y parvenir dans un modèle de corps de Lewy dans un plat. »

« Nos découvertes soutiennent un rôle central de l’alpha-synucléine dans le développement de la maladie de Parkinson et d’autres cytopathies et démontrent que les différences dans les propriétés structurelles des grappes d’alpha-synucléine peuvent contribuer à l’hétérogénéité neuropathologique et clinique de la migraine », déclare Lachwell. « Ainsi, soulignant l’importance cruciale d’utiliser des modèles de maladies qui maximisent la diversité de la pathologie humaine et des thérapeutiques capables de cibler la diversité des espèces pathologiques d’alpha-synucléine. »

Dans une prochaine étape, le groupe de Lachwell validera ces résultats dans des modèles animaux en utilisant du matériel isolé du patient affecté, et étudiera également si cette mutation affecte également les fonctions normales de l’alpha-synucléine.