Le système immunitaire CRISPR nouvellement découvert arrête les cellules infectées pour contrecarrer l’infection

Dans un exploit rare, les biochimistes de l’Université d’État de l’Utah, Thompson Hallmark et Ryan Jackson, ainsi que leurs collaborateurs, ont publié cette semaine non pas un, mais deux articles fondateurs dans une revue à comité de lecture de premier plan. Leurs découvertes décrivent la structure et la fonction du système immunitaire CRISPR nouvellement découvert qui, contrairement aux systèmes CRISPR bien connus qui désactivent les gènes étrangers pour protéger les cellules, arrête les cellules infectées pour contrecarrer l’infection.

« Avec ce nouveau système, connu sous le nom de Cas12a2, nous voyons une structure et une fonction différentes de tout ce qui a été observé dans les systèmes CRISPR à ce jour », déclare Jackson, professeur adjoint au Département de chimie et de biochimie de l’État de l’Utah.

Dans les articles en tandem, les chercheurs de l’USU, ainsi que des collègues de l’Institut allemand Helmholtz pour la recherche sur les infections à ARN, de la société de biotechnologie américaine Benson Hill et de l’Université du Texas à Austin, rapportent les résultats dans « Cas12a2 provoque une infection abortive ». Via la destruction déclenchée par l’ARN de l’ADNdb » et « Le ciblage de l’ARN libère l’activité exonucléase aléatoire de CRISPR-Cas12a2 » dans le numéro du 4 janvier de Nature.

La recherche est soutenue par les National Institutes of Health du Département américain de la santé et des services sociaux.

CRISPR, un acronyme arbitraire pour « Courts palindromiques régulièrement espacés et répétitions courtes régulièrement espacées », a captivé l’imagination des scientifiques et des profanes avec ses capacités d’édition de gènes. L’étude des séquences d’ADN CRISPR et des protéines associées à CRISPR (Cas), qui sont en fait des systèmes immunitaires bactériens, est encore un domaine nouveau, bien qu’il reçoive une large attention pour ses applications d’édition de gènes et le récent prix Nobel décerné à Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier. Jackson et Hallmark font partie des chercheurs du monde entier qui déchiffrent la structure de base de ces systèmes et ce qui les fait fonctionner.

« Les résultats rapportés dans les deux articles de Nature ont mis près de six ans à être élaborés », déclare Jackson.

Identifié comme un modulateur immunitaire distinct au cours des cinq dernières années, le type V Cas12a2 classe 2 est quelque peu similaire au système CRISPR-Cas9 bien connu, qui se lie à l’ADN cible et le coupe – comme des ciseaux moléculaires – fermant efficacement le gène cible. Mais CRISPR-Cas12a2 lie une cible différente de Cas9, et cette liaison a un effet très différent.

« La protéine Cas12a2 subit des changements conformationnels significatifs lors de la liaison à l’ARN qui ouvre un site actif aléatoire pour les dommages à l’ADN », explique Jackson. « Cas12a2 endommage l’ADN et l’ARN dans les cellules cibles, conduisant à la sénescence. »

En utilisant la microscopie cryoélectronique ou « cryo-EM », l’équipe de l’USU a montré cet aspect unique de CRISPR-Cas12a2, y compris la dégradation de l’ARN causée par l’ARN simple brin, l’ADN simple brin et l’ADN double brin, qui se traduit par des Une stratégie défensive appelée infection ratée.

« L’infection abortive est une stratégie de résistance bactériostatique naturelle utilisée par les bactéries et les archées pour limiter la propagation des virus et autres agents pathogènes », explique Hallmark, doctorant en troisième année. « Par exemple, une infection ratée empêche les composants viraux qui ont infecté une cellule de se répliquer. »

Jackson dit que l’équipe a capturé la structure de Cas12a2 lors du processus de coupe de l’ADN double brin.

« Incroyablement, les exonucléases Cas12a2 plient le morceau normalement droit de la double hélice d’ADN à 90 degrés, forçant l’épine dorsale de l’hélice dans le site enzymatique actif, où elle est coupée », dit-il. « C’est un changement de structure assez inhabituel à remarquer – un phénomène qui provoque des halètements audibles chez vos collègues scientifiques. »

Jackson dit que la différence entre une cellule saine et une cellule maligne ou infectée est génétique.

« Si Cas12a2 peut être exploité pour localiser, cibler et détruire des cellules au niveau génétique, les applications thérapeutiques potentielles sont importantes », dit-il.

En outre, les capacités de diagnostic de l’ARN de Cas12a2, décrites dans l’ensemble d’articles, pourraient renforcer les efforts visant à stopper les effets d’un certain nombre de maladies génétiques.

« Nous ne faisons qu’effleurer la surface, mais nous pensons que Cas12a2 peut conduire à des améliorations et à des technologies CRISPR supplémentaires qui bénéficieront grandement à la société », déclare Jackson.

Références: Dmytrenko O, Neumann GC, Hallmark T, et al. Cas12a2 provoque une infection abortive par destruction de l’ARN induite par l’ADNdb. la nature. Publié en ligne le 4 janvier 2023 : 1-7. est ce que je:10.1038 / s41586-022-05559-3

Bravo GPK, Hallmark T, Naegley B, Bissell CL, Jackson RN, Taylor DW. Le ciblage par ARN libère l’activité exonucléase aléatoire de CRISPR-Cas12a2. la nature. Publié en ligne le 4 janvier 2023 : 1-6. est ce que je:10.1038 / s41586-022-05560-w

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