La puissance excessive des fibroblastes dermiques peut être une cible thérapeutique pour la SSc
Fibroblastes de la peau des personnes infectées sclérose en plaques Une petite étude a révélé que (SSc) peut obtenir plus d’énergie de sa centrale électrique, les mitochondries, que les fibroblastes cutanés sains.
Les chercheurs se sont concentrés sur certaines des molécules susceptibles de produire un excès d’énergie et ont pu identifier de petites molécules susceptibles de ralentir ou d’arrêter la fibrose (cicatrisation), qui se produit lorsque le collagène, produit par les fibroblastes, s’accumule dans les tissus. C’est ce qui provoque l’épaississement et le durcissement de la peau – et parfois d’autres tissus sclérodermie.
Savoir d’où les fibroblastes tirent la majeure partie de leur énergie, écrivent les chercheurs, « permettra l’identification de nouveaux marqueurs et de candidats critiques pour la gestion et le traitement de la fibrose tissulaire ».
l’étude, « L’exploration du métabolisme dans la sclérodermie révèle des opportunités d’intervention pharmacologique pour traiter la fibrose« dans Frontières en immunologie Dans le cadre d’un effort de collaboration entre des chercheurs du Royaume-Uni, du Brésil et de la Chine.
Le collagène, un composant majeur de la matrice extracellulaire qui soutient les cellules et leur donne une structure, est une protéine qui permet à la peau de s’étirer et de guérir après une blessure. Chez les personnes atteintes de sclérodermie, les fibroblastes deviennent hyperactifs et produisent un excès de collagène.
Le glucose (sucre) est une source d’énergie vitale pour les cellules. Pour obtenir l’énergie dont elles ont besoin, les cellules peuvent absorber du glucose par deux voies principales : la glycolyse et la phosphorylation oxydative.
La glycolyse permet aux cellules de générer de l’énergie même en l’absence d’oxygène. La phosphorylation oxydative, qui se produit dans les mitochondries, utilise de l’oxygène mais fournit aux cellules plus d’énergie que la glycolyse.
Fibroblastes de la peau de patients SSC, sujets sains
Pour savoir lequel était le plus utilisé par les fibroblastes hyperactifs, les chercheurs ont obtenu des fibroblastes de la peau de cinq personnes à un stade précoce. SSc diffuse et cinq personnes en bonne santé d’environ le même âge.
La glycolyse a été également utilisée par les fibroblastes de sujets atteints de ScS et de sujets sains. Cependant, les niveaux de PFKM, une forme de phosphofructokinase-1, une enzyme qui contrôle la rapidité ou la lenteur de la glycolyse dans les cellules, ont été réduits de moitié dans les fibroblastes SSc.
Les chercheurs ont alors trouvé une amélioration de la respiration mitochondriale couplée à la production d’ATP (la « monnaie » énergétique des cellules) dans les fibroblastes SSc. Cependant, le surplus d’énergie s’est fait au détriment de la capacité respiratoire de réserve, qui est la différence entre la quantité d’ATP pouvant être produite au repos et sa production maximale lorsque les cellules sont stressées et ont besoin de plus d’énergie.
Lorsqu’elles sont stressées, les mitochondries peuvent former un réseau qui peut les aider à faire face et à réagir au stress. Dans les fibroblastes SSc, mais pas dans les fibroblastes sains, on a vu des mitochondries fusionner ou « se mélanger », « ce qui est censé augmenter la production d’ATP mitochondriale », ont écrit les chercheurs. Cela s’est produit avec un changement dans les niveaux de certaines molécules qui contrôlent la forme des mitochondries.
Pour tester si certaines petites molécules déjà connues pourraient bloquer la quantité d’énergie que les fibroblastes peuvent produire, les chercheurs ont utilisé le facteur de croissance transformant bêta (TGF-bêta), une protéine de la fibrose qui peut rendre les fibroblastes plus actifs.
Le traitement avec le TGF-bêta a entraîné une augmentation des niveaux de marqueurs de fibrose ainsi que l’utilisation des voies de phosphorylation oxydative et de glycolyse.
Mais lorsque les chercheurs ont ajouté les petites molécules SB431542 ou KU55933, l’utilisation des voies de dégradation et de phosphorylation oxydative a diminué. SB431542 est un inhibiteur spécifique de trois kinases de type récepteur d’activine (ALK5, ALK4 et ALK7) qui jouent un rôle dans la signalisation médiée par le TGF-β. KU55933 est un inhibiteur spécifique de la kinase ataxia telangiectasia muted (ATM).
Ces inhibiteurs sont connus pour inhiber la production de matrice et moduler la prolifération cellulaire [growth and division] « La régulation des programmes de différenciation », écrivent les chercheurs.
AZD1208, une autre petite molécule qui inhibe les kinases dites PIM, n’a pas pu bloquer les effets du TGF-bêta.
« Nos données … mettent en évidence des changements dans la respiration, la morphologie et la fonction mitochondriales dérégulées, qui peuvent être ciblés de manière sélective par des inhibiteurs de kinases à petites molécules », ont déclaré les chercheurs.
