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Des chercheurs ont identifié un composé chimique qui peut provoquer la mort des cellules cérébrales dans la maladie de Parkinson

Dans des études sur des souris, les chercheurs de Johns Hopkins Medicine ont déclaré avoir identifié un composé chimique qui arrête les événements en aval de la voie associée à la mort des cellules cérébrales dans la maladie de Parkinson. Ils disent que les résultats de l’essai pourraient faire avancer le développement d’un médicament qui peut perturber en toute sécurité la même voie chez les personnes et prévenir les effets indésirables qui caractérisent la maladie de Parkinson, les accidents vasculaires cérébraux et d’autres troubles neurodégénératifs.

Les résultats ont été publiés en ligne le 10 mai dans la revue cellule.

dit Valena Dawson, PhD, professeur de neurosciences à l’École de médecine de l’Université Johns Hopkins et membre de l’Institut Johns Hopkins pour l’ingénierie cellulaire.

La maladie de Parkinson se caractérise par l’accumulation d’une protéine défectueuse appelée alpha-synucléine, dans les cellules cérébrales responsables de la production d’un neurotransmetteur appelé dopamine. Au fur et à mesure que de plus en plus de protéines dénaturées s’agglutinent, elles tuent les cellules cérébrales par le processus de mort cellulaire dit « programmé » identifié par Dawson et d’autres chercheurs de Johns Hopkins. Le processus, appelé parthanatos (du mot grec pour « mort »), conduit à des troubles du mouvement, de la régulation émotionnelle et de la pensée.

Il existe des médicaments qui peuvent ralentir ou ralentir certains symptômes de la maladie de Parkinson, mais aucun n’est connu pour arrêter la progression de la mort des cellules cérébrales une fois qu’elle a commencé.

Des études antérieures menées par Dawson ont montré qu’une protéine connue sous le nom de protéine nucléase associée à l’apoptose (PAAN) connue sous le nom de parthanatase porte le coup final aux cellules cérébrales affectées par les amas d’α-synucléine, détruisant l’ADN des cellules. En plus de la maladie de Parkinson, la protéine PAAN a également été associée à la mort cellulaire lors d’un AVC. Cependant, PAAN a de multiples fonctions dans le cerveau, y compris des activités dans le système immunitaire qui doivent être maintenues pour maintenir le cerveau en bonne santé.

Nous avions besoin de trouver des composés chimiques qui bloquent la capacité du PAAN à détruire l’ADN cellulaire tout en laissant intactes ses autres activités essentielles. »


Valina Dawson, MD, professeur de neurologie, École de médecine de l’Université Johns Hopkins

Travaillant avec la connaissance de la structure moléculaire du PAAN, les chercheurs ont passé au crible des milliers de produits chimiques connus dans la bibliothèque de médicaments Johns Hopkins pour ceux qui empêchaient spécifiquement le PAAN de décomposer les molécules d’ADN. Ils l’ont fait en exposant un ensemble de séquences d’ADN au PAAN en présence de divers produits chimiques. Si l’ADN restait intact lorsque le produit chimique était ajouté, les enquêteurs ont conclu qu’il arrêterait probablement la destruction de l’ADN du PAAN.

Les chercheurs ont trouvé un produit chimique qui inhibe le PAAN dans ces tests sans affecter d’autres activités importantes du PAAN, et ils l’ont appelé PAANIB-1, ou inhibiteur du PAAN 1.

Plus précisément, les chercheurs ont mesuré combien de temps chaque souris pouvait tenir une grue avec ses pattes avant. En règle générale, les souris atteintes de la maladie de Parkinson ont une force réduite par rapport aux souris non affectées. Cependant, les souris traitées avec PAANIB-1 ont montré une force de préhension similaire à celle des souris non affectées par les symptômes de la maladie de Parkinson, ce qui indique que PAANIB-1 a empêché la dégénérescence cellulaire associée à une diminution du contrôle moteur.

Lorsque les chercheurs ont ensuite étudié le cerveau de souris traitées avec PAANIB-1, ils ont constaté une diminution significative de la mort des cellules cérébrales.

Les chercheurs affirment que la capacité de PAANIB-1 à prévenir spécifiquement la mort des cellules cérébrales sans affecter les autres fonctions protéiques est une piste prometteuse dans la recherche de nouveaux médicaments pour traiter la maladie de Parkinson.

Ils prévoient de continuer à examiner les produits chimiques qui peuvent être utilisés en toute sécurité chez l’homme pour bloquer la fonction de PAAN dans la mort cellulaire, et suivront l’effet de PAAN sur d’autres maladies neurodégénératives.

Parmi les autres chercheurs impliqués dans cette étude figurent Heejin Park, Amir Mehrabani-Tabari, Jae Jin-sung, Shiling Yin, Senthelkumar Karopagonder, Yuri Choi, Akanksha Agarwal, Sohyun Chang, Hyunhye Kim, Jeong Byun, Hangeng Bing, Shih-Ching Cho et George. . Omana, A.V. Suba Rao et John Liu de l’École de médecine de l’Université Johns Hopkins ; Tai N Kam de l’École de médecine de l’Université Johns Hopkins et de la Fondation Adrian Hillis Malvin et Diana Hillis Henry pour la recherche médicale ; et Ted Dawson de l’École de médecine de l’Université Johns Hopkins, Adrienne Helis Malvin et Diana Helis Henry Medical Research Foundation.

Ce travail a été soutenu par le National Institute of Neurological Disorders and Stroke (R37 NS067525), la JPB Foundation, la Farmer Family Foundation et un accord de recherche sponsorisé avec Neuraly, Inc.

la source:

Référence de la revue :

Parc, H. et coll. (2022) L’inhibition de l’endonucléase PAAN/MIF prévient la neurodégénérescence dans la maladie de Parkinson. cellule. doi.org/10.1016/j.cell.2022.04.020.

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Delphine Perrault

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