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Des chercheurs découvrent une nouvelle voie pour l’accumulation de «cellules zombies» favorisant le vieillissement

Sommaire: Les dommages oxydatifs aux télomères peuvent entraîner le vieillissement cellulaire. Les résultats pourraient conduire au développement de nouveaux traitements pour vieillir en bonne santé et lutter contre les cancers.

la source: Université de Pittsburgh

Les cellules sénescentes – celles qui ont perdu la capacité de se diviser – s’accumulent avec l’âge et sont un facteur majeur de maladies liées à l’âge, telles que le cancer, la démence et les maladies cardiovasculaires.

Dans une nouvelle étude, une équipe dirigée par des chercheurs de l’Université de Pittsburgh et du Hillman Cancer Center de l’UPMC a découvert un mécanisme par lequel les cellules sénescentes, ou « zombies », se développent.

Publié aujourd’hui dans Nature structurale et biologie moléculaireL’étude montre pour la première fois que les dommages oxydatifs aux télomères – les pointes protectrices des chromosomes qui agissent comme des capuchons en plastique au bout d’un lacet – peuvent entraîner le vieillissement des cellules. Ces découvertes pourraient éventuellement pointer vers de nouveaux traitements qui favorisent un vieillissement en bonne santé ou combattent le cancer.

« Les cellules zombies sont toujours vivantes, mais elles ne peuvent pas se diviser, elles n’aident donc pas à la régénération des tissus », a déclaré la chercheuse principale Patricia Obrisco, PhD, professeur de santé environnementale et professionnelle, de pharmacologie et de biologie chimique à Pete.

« Bien que les cellules zombies ne fonctionnent pas correctement, elles ne sécrètent pas de pommes de terre – elles sécrètent activement des produits chimiques qui favorisent l’inflammation et endommagent les cellules voisines. Notre étude aide à répondre à deux grandes questions : comment les cellules sénescentes s’accumulent avec l’âge et comment les télomères y contribuent. ? »

Lorsqu’une cellule humaine saine se divise pour former deux cellules identiques, un petit morceau d’ADN est bouclé à l’extrémité de chaque chromosome, de sorte que les télomères deviennent progressivement plus courts à chaque division. Cependant, il n’est toujours pas clair si une cellule peut se diviser au cours de la vie d’une personne à tel point que ses télomères sont complètement érodés, conduisant à la transition vers un état de type zombie.

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Les chercheurs savent depuis des décennies que le raccourcissement des télomères entraîne le vieillissement des cellules cultivées in vitro, mais ils ont seulement pu émettre l’hypothèse que les dommages à l’ADN des télomères peuvent transformer les cellules en zombies.

Jusqu’à présent, tester cette hypothèse n’était pas possible car les outils utilisés pour endommager l’ADN étaient non spécifiques, provoquant des lésions sur l’ensemble du chromosome.

« Notre nouvel outil est comme un tireur d’élite moléculaire », a expliqué le premier auteur Ryan Barnes, PhD, et boursier postdoctoral au laboratoire d’Opresko. « Il crée des dommages oxydatifs exclusivement dans les télomères. »

Pour développer une telle précision de tir, l’équipe a utilisé une protéine spéciale qui se lie exclusivement aux télomères. Cette protéine agit comme un gant, attrapant les « balles de baseball » du colorant photosensible que les chercheurs ont jeté dans la cellule.

Lorsqu’il est activé par la lumière, le colorant produit des molécules d’oxygène réactif qui détruisent l’ADN. Parce que la protéine de capture de colorant se lie uniquement aux télomères, l’outil crée des lésions d’ADN spécifiquement aux extrémités des chromosomes.

En utilisant des cellules humaines cultivées dans un plat, les chercheurs ont découvert que les dommages aux télomères envoyaient les cellules dans un état zombie après seulement quatre jours – beaucoup plus rapidement que les semaines ou les mois de divisions cellulaires répétées nécessaires pour induire le vieillissement par raccourcissement des télomères en laboratoire. .

Les chromosomes en forme de X sont colorés en violet et les télomères apparaissent sous forme de taches vertes aux extrémités du chromosome. Lorsque les chercheurs ont utilisé un nouvel outil pour induire des dommages oxydatifs spécifiquement dans les télomères, ceux-ci peuvent devenir cassants (flèches vertes), entraînant un vieillissement cellulaire. L’encart montre un chromosome élargi avec des télomères fragiles, indiqué par de multiples taches vertes aux extrémités des chromosomes. Crédit : Barnes et al., Nature structurale et biologie moléculaire

« Nous avons découvert un nouveau mécanisme de stimulation des cellules sénescentes qui dépend entièrement des télomères », a expliqué Opresko, qui a également codirigé le programme de stabilisation du génome à l’UPMC Hillman. « Ces découvertes résolvent également le mystère pourquoi les télomères dysfonctionnels ne sont pas toujours plus courts que les télomères fonctionnels. »

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La lumière du soleil, l’alcool, le tabagisme, une mauvaise alimentation et d’autres facteurs génèrent des molécules d’oxygène réactif qui endommagent l’ADN. Les cellules ont des voies de réparation pour réparer les lésions de l’ADN, mais selon Obresco, les télomères sont « extrêmement sensibles » aux dommages oxydatifs. Les chercheurs ont découvert que les dommages aux télomères perturbaient la réplication de l’ADN et déclenchaient les voies de signalisation du stress qui conduisaient au vieillissement.

« Maintenant que nous comprenons ce mécanisme, nous pouvons commencer à tester des interventions pour prévenir le vieillissement », a déclaré Barnes. « Par exemple, il peut y avoir des moyens de diriger les antioxydants vers les télomères pour les protéger de l’oxydation. »

Les résultats pourraient également aider au développement de nouveaux médicaments appelés sénolytiques qui colonisent et tuent les cellules zombies.

« En réduisant l’accumulation de cellules zombies, qui contribuent aux maladies dégénératives, nous pourrons peut-être améliorer la « période de santé » – la durée pendant laquelle une personne est en bonne santé », a-t-il ajouté.

Les autres auteurs qui ont contribué à l’étude sont Mariarosaria de Rosa, Ph.D. , Sanjana A. Thosar, MS, Ariana C. Detwiler, MS, Vera Roginskaya, BS, Bennett Van Houten, Ph.D. , Jacob Stewart-Ornstein, Ph.D., Pitt et UPMC, et Marcel B. Brushes, Ph.D., Université Carnegie Mellon.

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Financement : Cette recherche a été soutenue par les National Institutes of Health (F32AG067710-01, K99ES033771, R35ES030396, R01CA207342 et R01EB017268), la Glenn Foundation for Medical Research, l’UPMC Hillman Cancer Center’s Cytometry Facility (P30CA047904) et le Postdo Hillman Cancer Center Cancer Research Innovation .

À propos de cette actualité de la recherche génétique

auteur: Asher Jones
la source: Université de Pittsburgh
Contact: Asher Jones – Université de Pittsburgh
image: L’image est attribuée à Barnes et al. Nature Biologie structurale et moléculaire

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recherche originale : libre accès.
« Le télomère 8-oxo-guanine entraîne un vieillissement prématuré rapide en l’absence de raccourcissement des télomèresPar Barnes et al. Nature structurale et biologie moléculaire


Sommaire

Le télomère 8-oxo-guanine entraîne un vieillissement prématuré rapide en l’absence de raccourcissement des télomères

Le stress oxydatif est une cause majeure du vieillissement cellulaire et contribue à l’étiologie de nombreuses maladies humaines. Il a été suggéré que les dommages oxydatifs de l’ADN télomérique provoquent un vieillissement prématuré en accélérant le raccourcissement des télomères.

Ici, nous avons directement testé ce modèle à l’aide d’un outil micro-génétique pour produire la lésion commune de 8-oxo-guanine (8oxoG) exclusivement au niveau des télomères dans les fibroblastes humains et les cellules épithéliales. L’induction unique de 8oxoG télomérique est suffisante pour déclencher plusieurs caractéristiques de la sénescence dépendante de p53.

Le 8oxoG télomérique active la signalisation ATM et ATR et s’enrichit en marqueurs d’altération des télomères dans la prolifération, mais pas en cellules quiescentes. La production aiguë de 8oxoG ne parvient pas à raccourcir les télomères, mais génère à la place des sites fragiles et la synthèse d’ADN mitotique au niveau des télomères, indiquant une transcription altérée.

Sur la base de nos résultats, nous suggérons que le stress oxydatif favorise le vieillissement rapide en produisant des lésions basales oxydatives qui entraînent une fragilité et un dysfonctionnement des télomères dépendant de la réplication en l’absence de raccourcissement et de perte d’abri.

Delphine Perrault

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