Cette découverte pourrait ouvrir la voie au développement de thérapies pour la stéatohépatite non alcoolique

27 décembre 2022

Des immunologistes de l’US Southwestern University ont découvert un événement pathogène majeur induit par l’obésité qui peut entraîner des formes graves de stéatose hépatique non alcoolique et une éventuelle insuffisance hépatique. La découverte a été publiée dans immunitépourrait ouvrir la voie au développement de thérapies pour traiter la stéatohépatite non alcoolique (NASH).

L’équipe dirigée par Zhenyu Zhong, Ph.D., et Shuang Liang, Ph.D. , professeurs adjoints d’immunologie, montrent que l’obésité persistante peut endommager un récepteur des macrophages, appelé TREM2, perturbant ainsi une fonction essentielle qui entretient l’hépatite. Vérifier. Le déséquilibre alimente alors l’hépatite chronique pour permettre le développement de la NASH.

La NASH est une forme agressive de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) – un groupe de troubles hépatiques chroniques qui commencent par une stéatose hépatique bénigne mais peuvent évoluer vers des stades plus avancés de la maladie, notamment la stéatohépatite non alcoolique, la cirrhose et même le carcinome hépatocellulaire (CHC). forme de cancer primitif du foie. Les mécanismes moléculaires sous-jacents qui font évoluer la stéatose hépatique vers la NASH et au-delà ont échappé aux chercheurs, créant des obstacles importants au développement de thérapies efficaces.

Combler ce manque de connaissances d. Zhong et Liang ont découvert que l’obésité alimentaire régule l’expression de TREM2 dans les macrophages infiltrant le foie – un groupe critique de cellules immunitaires responsables de l’élimination des hépatocytes endommagés par les graisses. « L’élimination des cellules endommagées par les macrophages (un processus également appelé endocytose) est essentielle pour maintenir le silence immunitaire du foie dans le foie gras afin de prévenir l’inflammation chronique et la NASH », a déclaré le Dr Liang.

En examinant l’expression de TREM2 au cours du développement de la NASH, les auteurs ont découvert de manière inattendue que l’obésité persistante altère de manière significative la clairance dépendante des macrophages des hépatocytes endommagés par les graisses en induisant le clivage et l’inactivation de TREM2.

Nous avons découvert que deux cytokines pro-inflammatoires, le TNF et l’IL-1β, activent une protéine appelée ADAM17 dans les macrophages qui, à son tour, clive et inactive TREM2. Cela conduit à une accumulation anormale d’hépatocytes mourants chargés de graisse dans le foie, provoquant une hépatite chronique et le développement ultérieur de la NASH. Nous pensons que le blocage du clivage TREM2 pour restaurer la capacité des macrophages à éliminer les hépatocytes endommagés par les graisses a un grand potentiel pour le traitement de la stéatohépatite non alcoolique. »

Dr Xenu Zhong, Ph.D., membre du Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center and Institute for Cancer Prevention and Research, Texas Research Fellow in Cancer Research at US Southwestern University

De plus, ils ont découvert que le produit clivé, le TREM2 soluble (sTREM2), dont l’abondance est considérablement augmentée dans la circulation des souris et des patients porteurs de NASH, peut servir de biomarqueur non invasif pour la NASH.

L’objectif de Zhong Lab est de comprendre les mécanismes moléculaires sous-jacents par lesquels l’hépatite chronique est établie. Le Dr Chung, membre du Département des sciences fondamentales de la Graduate School of Biomedical Sciences de l’USSW, a déclaré : « Avec l’épidémie d’obésité sans précédent, la NASH est devenue une maladie hépatique chronique majeure, affectant environ 3 à 5 % de la population mondiale. « . . « En déployant une suite d’outils biochimiques, génétiques, moléculaires, immunohistochimiques, d’imagerie et histochimiques ainsi que des analyses « omiques » unicellulaires, notre objectif ultime est de démêler les mécanismes moléculaires sous-jacents à l’hépatite chronique et d’explorer si ces nouvelles connaissances peuvent être appliqué pour bénéficier de la réparation du foie et de sa régénération après une blessure, empêchant ainsi la progression de la stéatose hépatique non alcoolique en stéatohépatite non alcoolique et en cancer du foie.

Les autres chercheurs de l’UTSW qui ont contribué à l’étude sont Xiaochen Wang, Chuanli Zhou, Danhui Liu, Naoto Fujiwara, Naoto Kubota, Arielle Click, Polly Henderson, Janiece Vancil, Cesia Ammi Marquez et Yujin Hoshida.

Cette étude a été soutenue par des subventions de l’American Association for the Study of Liver Diseases, de l’Institut de prévention et de recherche sur le cancer du Texas et des National Institutes of Health. Le soutien supplémentaire comprenait le soutien informatique de l’installation de supercalcul BioHPC du département de bioinformatique de Lyda Hill à UT Southwestern, l’installation UTSW Flow Cytometry Core et un prix UTSW Circle of Friends in Cancer Research, entre autres.