Ralph Nixon, MD, PhD, sur l’acidification des autosomes dans la maladie d’Alzheimer et l’évolution des perceptions de l’amyloïde-β
Malgré les milliards de dollars qui ont été investis dans le développement de traitements pour la maladie d’Alzheimer (MA), peu de succès en matière de réglementation ont été obtenus, la liste des agents ayant échoué ou bloqué continuant de s’allonger. Une approche courante consiste à cibler les plaques bêta-amyloïdes. Cependant, certains dans le domaine soutiennent que cela ne conduit pas aux effets modificateurs de la maladie chronique. En particulier, l’approbation par la FDA en 2021 de l’aducanumab (Aduhelm; Biogen), un médicament anti-âge, a suscité un débat sur la question de savoir si ces médicaments valent l’investissement.
Dirigé par des chercheurs de la Grossman School of Medicine de l’Université de New York et du Nathan Klein Institute, un article de recherche récemment publié dans tempérer la nature Il continue de défier les approches traditionnelles de développement des médicaments contre la maladie d’Alzheimer. Les derniers résultats de l’étude suggèrent plutôt que les dommages neurologiques caractéristiques de la maladie d’Alzheimer prennent racine dans les cellules et avant que des plaques amyloïdes filamenteuses ne se forment et ne se regroupent dans le cerveau. À l’aide de modèles de souris AD in vivo, les chercheurs ont identifié de petits sacs intracellulaires remplis d’enzymes acides impliquées dans la dégradation, l’élimination et le recyclage de routine des déchets métaboliques issus des interactions cellulaires quotidiennes, ainsi que des maladies.
Dans une interview avec Neurologie®, chercheur principal Ralph Nixon, MD, PhD, a fourni des détails détaillés sur les résultats observés et les processus sous-jacents spécifiques en cours. Dans le cadre d’une nouvelle itération de NeuroVoices, Nixon, professeur de psychiatrie et de biologie cellulaire à NYU Langone, s’est assis et a discuté des raisons pour lesquelles la communauté envisage sérieusement de changer ses perceptions sur la bêta-amyloïde, le développement de médicaments contre la maladie d’Alzheimer et les causes profondes. De la maladie.
Neurologie®: Pouvez-vous fournir plus de contexte sur les changements immunitaires que vous avez observés dans votre étude ?
Ralph Nixon, MD, PhD : Comme le public le sait bien, la maladie d’Alzheimer est un trouble dans lequel des protéines toxiques s’accumulent dans le cerveau et finissent par tuer les neurones et provoquer un déclin cognitif. Nous nous sommes intéressés aux mécanismes dans les neurones pour éliminer ces types de protéines au fur et à mesure qu’elles vivent pour la vie de l’individu. Ce processus doit être efficace pour que la cellule survive longtemps. L’un des principaux moyens d’élimination est le processus d’autophagie. C’est essentiellement deux étapes. Le premier, pour isoler les protéines inutiles, obsolètes ou abîmées, d’autant plus qu’elles s’accumulent avec le vieillissement et le stress, et les délivrer au lysosome, l’espace digestif de la cellule, rempli de dizaines d’enzymes digestives de toutes sortes. La fusion de celle-ci avec la substance piégée dans cette vésicule est suivie d’une acidification du compartiment, car la particule soluble est très acide. Pour que ces protéases et hydrolysats fonctionnent, cette acidification se produit lors de la fusion, puis le processus de digestion, s’il réussit, a lieu en digérant complètement le contenu. C’est un domaine que nous recherchons depuis longtemps, et surtout, initialement dans le cerveau humain. Au fil des ans, nous avons documenté ce qui semble être un degré unique de pathologie pour ce système, le système autophagique et le dysfonctionnement lysosomal. Le degré nous semblait unique parmi tous les différents troubles liés à l’âge.
Un autre avantage est que les métabolites amyloïdes ß et APP [amyloid precursor protein] Il s’accumulait dans les vacuoles autophagiques, les paquets de déchets qui s’accumulent. Nous pensions qu’il y avait une relation étroite entre l’échec de l’autophagie et l’accumulation d’amyloïde et d’autres choses. L’objectif à ce moment-là était de retracer ce processus dans des modèles de souris, où nous pourrions regarder les tout premiers stades, nous savions dans un modèle génétiquement identique avec une mutation dans la maladie d’Alzheimer afin que nous puissions dire que ces souris développeraient la pathologie. Nous pouvons suivre ce développement du début à la fin du processus. C’était difficile car il n’y avait pas d’outils vraiment fiables disponibles.
Nous avons décidé de construire un modèle murin dans lequel nous avons inséré une protéine transgénique qui est un marqueur des vacuoles autophagiques et en particulier de l’autophagie. Cette construction a été marquée avec deux sondes fluorescentes, une rouge et une verte. Le concept sous-jacent est qu’une fois associé à la première étape de l’autophagie, le confinement, nous pouvons poursuivre une pleine efficacité et progresser dans cette voie depuis le confinement jusqu’à la purification. De plus, la double fluorescence nous a permis de suivre le pH (potentiel hydrogène) des compartiments car cela s’est avéré être le changement clé qui nous permet d’identifier les vésicules. Lorsque la digestion se produit, la couleur de la fluorescence passe du jaune au rouge, indiquant une fusion réussie du cyclosome et la digestion des substances. Pour introduire cette formule spéciale dans une souris qui a également été conçue pour avoir des mutations qui imitent certains aspects de la maladie d’Alzheimer, nous pouvons alors suivre la progression et la perturbation de l’autophagie au cours de la progression de la maladie, et comme avant l’apparition de tout ce qui était auparavant associé à la maladie d’Alzheimer, puis avec toutes les conséquences de toute perturbation survenue. Cela a fonctionné bien au-delà de nos rêves en termes de découverte de pathologies que nous n’avions jamais vues auparavant.
Y a-t-il des résultats qui vous ont surpris ?
Il y a eu beaucoup de surprises, mais l’une des choses qui nous intéressait beaucoup et que nous avons pu confirmer, c’est que la première chose qui se passe chez ces souris est un dysfonctionnement du lysosome. Les lysosomes commencent à perdre leur capacité à s’acidifier. Nous savons pourquoi cela se produit maintenant, mais l’important est que cela se produisait très tôt avant qu’il y ait des manifestations du processus d’Alzheimer que la plupart des gens suivent, telles que l’amyloïde extracellulaire, les plaques et les modifications du cytosquelette. C’est la première chose que l’on peut détecter lors du développement de la maladie d’Alzheimer chez ces souris.
L’autre chose intéressante est que la ß-amyloïde et d’autres métabolites que nous considérons comme toxiques dans la maladie d’Alzheimer, l’un d’eux appelé C99, est le premier clivage de l’APP pour générer ce segment c-terminal. Nous l’appelons parfois ß CTF, ou nous l’appelons C99. Ensuite, il se décompose en amyloïde-ß. L’une de ces molécules avait une toxicité intéressante et était généralement ignorée dans l’hypothèse de la cascade amyloïde car l’accent était exclusivement mis sur la bêta-amyloïde. Ces molécules s’accumulent avec d’autres déchets dans les neurones lésés dans ce modèle de souris. Il y avait une association étroite entre les changements précoces et même les changements plus précoces des lysosomes par rapport à l’amyloïde, qui est considérée comme la première étape de la maladie.
Les plus grandes surprises ont été certaines des autres choses que la sonde a pu révéler. La première est que l’échec de l’autophagie conduit à une accumulation massive de vésicules de déchets dans les cellules, au point qu’elles poussent autour du corps cellulaire, les neurones, et provoquent ces bulles en forme de ballon qui brillent profondément parce qu’elles sont essentiellement emballées avec des déchets autophages. Il est présent sur toute la surface cellulaire, ce qui le fait ressembler à une fleur. C’était la source de la description de ces phénomènes comme PANTHOS. P pour poison et anthos, le mot grec pour fleur.
Ce processus, à notre connaissance, n’a jamais été décrit. La sonde nous a permis de le voir. En plus de ce processus, l’accumulation de ces vacuoles issues des déchets industriels empiétait sur le centre de la cellule et se transformait, s’unissant dans ce réseau de tubules membraneux qui contenaient en réalité des fibrilles amyloïdes. Encore une fois, c’était quelque chose qui n’avait jamais été imaginé à ma connaissance : une cellule saine encore vivante accumule de l’amyloïde qui n’est généralement attaché qu’à l’extérieur de la cellule. Si vous veniez de rester à l’intérieur de l’amyloïde, vous penseriez qu’il s’agit d’une plaque. Mais en fait, c’est une cellule saine qui a toutes les caractéristiques de la plaque amyloïde à l’intérieur mais qui est toujours vivante.
L’autre information intéressante est que toutes les plaques qui se sont développées dans ces modèles de souris sont issues de la mort de cellules pantho ou de neurones panthose. Une fois que la cellule meurt, le fantôme devient la plaque à l’extérieur de la cellule. L’essentiel ici, et l’un des principaux messages, est l’importance du dysfonctionnement des lysosomes au stade le plus précoce possible de la maladie d’Alzheimer. Ceci est lié à la génétique que nous connaissons maintenant. Que le C99 dont j’ai parlé plus tôt, la partie de l’APP, que nous connaissons maintenant, inhibe le processus d’acidification. Lorsqu’il s’accumule, il met en place un cercle vicieux pour éliminer l’acidité de la particule. Le lysosome est génétique et pathologique dans les premiers stades de développement au moins dans les modèles de bêta-amyloïde.
L’autre chose qui était importante en termes de pertinence clinique, c’est que les vaccins amyloïdes, comme beaucoup le savent, jusqu’à présent n’ont pas été très efficaces. Lorsque vous pensez à la séquence que nous avons décrite, il s’agit d’un processus inversé et non de l’hypothèse de séquence selon laquelle la lésion et l’amyloïde à l’extérieur tuent la cellule en tant que processus secondaire. Au cas où nous aurions raison, et je pense que la pathologie parle d’elle-même, il n’y a pas grand intérêt à retirer l’amyloïde de l’extérieur car la cellule a déjà été, vous savez, sérieusement compromise, et elle va mourir. Il n’y a aucune raison de retirer l’amyloïde de l’extérieur car elle provient d’une cellule mourante. Il faut maintenant attaquer le processus à l’intérieur de la cellule, cibler ces processus individuels, les lysosomes ou tout autre défaut d’autophagie que vous pouvez inverser, en traitant la cellule de la voie intrinsèque plutôt que de retirer l’amyloïde. C’est un saut quantique. Bien sûr, jusqu’à présent, nous n’avons pas eu de nouvelles de beaucoup dans le domaine des vaccins amyloïdes, et je suis sûr qu’il y a encore des gens qui diront, OK, nous avons besoin de plus de travail, ce que nous faisons, bien sûr.
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