L’étude indique que la variante de la variante SARS-CoV-2 Omicron a médié l’évasion immunitaire et le déplacement orbital

Une étude intéressante fournit des recherches approfondies sur les caractéristiques biologiques de la variante Omicron du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) et son comportement intracellulaire et anticorps.

L’étude met en évidence comment Omicron acquiert une évasion immunitaire tout en compromettant des voies clés, ce qui entraîne une pathogénicité réduite.

L’étude a montré que la pointe d’Omicron se lie à son récepteur avec une affinité accrue tout en évitant de neutraliser les anticorps générés par le vaccin. Alors que les effets de la deuxième dose de vaccin ont diminué avec le temps, le vaccin de rappel d’ARNm a augmenté et prolongé la neutralisation de l’omicron.

Cette étude est actuellement disponible sur en revue* Serveur prépresse.

Contexte

La nouvelle variante du SARS-CoV-2, Omicron, qui a été découverte pour la première fois en Afrique du Sud, a le plus grand nombre de mutations observées de toutes les variantes à ce jour. Il y a plus de 30 mutations dans la protéine de pointe, qui se lie à l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE-2) de la cellule hôte pour l’entrée.

Des mutations antérieures dans la protéine de pointe variable alpha et delta ont conféré une cinétique de fusion cellule-cellule efficace. Les mutations ont augmenté 1) le clivage S1/S2 de la protéine de pointe (S1 et S2 sont des sous-unités de pointe) et 2) la formation de syncytia ; Les deux sont essentiels à la causalité. L’infection localisée de cellule à cellule est facilitée par la formation de syncitium.

Omicron contient également des mutations dans ces régions et devrait donc être hautement infectieux et pathogène. Cependant, des données récentes sur Omicron montrent qu’il est hautement transmissible, augmentant rapidement les infections, avec des réinfections et des « percées » vaccinales, évitant éventuellement les anticorps induits par le vaccin, mais avec une gravité réduite.

Affinité de liaison améliorée Omicron élevée pour ACE2

À l’aide d’un interféromètre de biocouche (BLI), les chercheurs ont montré que le domaine de liaison au récepteur Omicron (RBD) a une affinité plus élevée pour son récepteur ACE2 – 2 à 2,5 fois celle du Wuhan-Hu-1 RBD. L’amortissement ainsi que les interactions électrostatiques supplémentaires entre Omicron RBD et ACE2 améliorent la liaison par rapport à l’isolat ancestral et à la variante delta. Les chercheurs notent que cela Convergence de la connectivité améliorée Peut être un facteur de Portabilité améliorée De Omicron pour les variantes précédentes.

Cette étude a démontré qu’un Omicron plus élevé confère une évasion significative des anticorps neutralisants induits par le vaccin. C’est beaucoup plus pour le vaccin ChAdOx-1 que pour le vaccin BNT162b2. Cette observation appuie une étude britannique sur l’efficacité du vaccin.

Omicron a échappé à l’activité neutralisante

Il a été rapporté qu’Omicron échappe au traitement avec des anticorps monoclonaux. Les chercheurs ont mené des études de modélisation et expérimentales. Les anticorps monoclonaux casivirimab et imdevimab ont neutralisé le variant delta ; La combinaison des deux était très forte contre la variante delta. Cependant, il y a eu une perte complète d’activité neutralisante contre Omicron – seul ou en combinaison.

Omicron et vaccination

En obtenant des échantillons de sérum longitudinaux à partir de vaccins multiplex (vaccin BNT162b2 ou ChAdOx-1), les chercheurs ont testé la capacité des anticorps induits par le vaccin dans le sérum à neutraliser l’omicron. Ils ont constaté que >/= une perte de 10 fois en lien avec omicron par rapport à delta. Dans le cas des individus vaccinés avec ChAdOx-1, il n’y avait pas de neutralisation détectable.

Cependant, lorsque la troisième dose a été administrée, une augmentation significative (> 10 fois) de la neutralisation delta et omicron a été observée dans l’étude. Ainsi, la troisième vaccination offre de manière prometteuse une gamme accrue de réponses en plus des titres. Le vaccin ARNm 1273 et Coronavac ont également suscité des réponses similaires.

Une faible activité de neutralisation de l’omicron a été observée après la vaccination dans les pays en développement ou à faible revenu où ChAdOx-1 ou Coronavac est administré. Cela peut contribuer à des taux plus élevés d’infection et de maladie grave.

Non seulement le vaccin a sauvé et neutralisé Omicron à grande échelle, mais l’étude a également montré que les inhibiteurs antiviraux de la polymérase remdesivir et molnopiravir maintiennent leur efficacité contre Omicron.

Adoptez la hauteur d’Omicron pour entrer dans la cellule

Des mutations dans Omicron sont attendues en faveur du clivage des pointes S1/S2. Malgré cela, la protéine de pointe est moins efficacement clivée dans les virions omicron que dans les virions delta.

Les chercheurs ont testé en utilisant des cultures primaires d’épithélium épithélial nasal humain 3D (hNEC), de cellules pulmonaires Calu-3, de cellules CaCo-2, de cellules HeLa et de cellules VeroE6 ACE3/TMPRSS2. Les cellules connues pour exprimer TMPRSS2 endogène ont plus de répétitions de variantes delta qu’Omicron. TMPRSS2 est un membre de la protéine sérine transmembranaire de type II et est un cofacteur du SARS-CoV-1, du MERS et du SARS-CoV-2.

De plus, la hauteur d’Omicron était inefficacement clivée en virions par rapport aux deltas.

Cette étude a montré que ces différences de réplication entre les variants entraînaient des différences d’efficacité d’entrée du virus. À l’aide de tests d’entrée de virus pseudotypés (PV), les chercheurs ont quantifié et confiné ces différences à l’utilisation inefficace de la protéase cellulaire TMPRSS2 par la protéine de pointe Omicron pour gagner l’entrée cellulaire.

TMPRSS2 médie l’entrée cellulaire via la fusion de la membrane plasmique. Au lieu de cela, Omicron s’est appuyé sur une voie d’endocytose qui nécessite une activité cathepsine in vivo pour la division des pointes.

La réduction du virus pseudotype Omicron dans certains types de cellules est associée à une expression plus élevée de TMPRSS2 (ARNm cellulaire). Cela expliquait comment le renversement de TMPRSS2 affectait davantage l’entrée de la variante delta, mais pas l’entrée d’Omicron.

Ceci est en outre étayé par la façon dont les inhibiteurs de médicaments ciblant des voies d’entrée spécifiques ont démontré qu’un Omicron élevé utilisait de manière inefficace la protéase cellulaire TMPRSS2. Comme Omicron ne parvient pas à atteindre un clivage S1 / S2 sous-optimal et à utiliser TMPRSS2, la formation de syncytium par la hauteur d’Omicron s’avère significativement faible par rapport à l’élévation du delta.

Décalage d’Omicron dans l’orbite cellulaire

Une faible efficacité d’entrée a été clairement observée dans les organites primaires tridimensionnels inférieurs des voies respiratoires et les organites de la vésicule biliaire et dans les cellules pulmonaires Calu-3.

Comme il ne dépend pas des cellules exprimant TMPRSS2, Omicron semble avoir détourné la torsion cellulaire des voies respiratoires inférieures et du tractus gastro-intestinal car les cellules sont enrichies de ces cellules riches en TMPRSS2. Il a altéré sa capacité à médier l’entrée dans les cellules exprimant TMPRSS2.

Bien que l’étude ait été menée dans le laboratoire, Les systèmes d’organes et les cultures épithéliales nasales humaines utilisées ici sont des tissus humains primaires. Les chercheurs en demandent plus in vivo Études pour comprendre l’effet sur l’animal affecté.

conclusion

Dans l’ensemble, cette étude donne un aperçu de la façon dont Omicron évite de manière significative les anticorps neutralisants mais succombe aux antiviraux ciblant la polymérase. Il est important de noter que la dilution de la dose de vaccination est atténuée par la vaccination avec la troisième dose d’ARNm qui a également augmenté la neutralisation de l’omicron et élargi sa gamme pendant une courte période.

Les chercheurs ont largement exploré les propriétés biologiques d’Omicron pour comprendre « l’évasion immunitaire médiée par les pics, les interactions de liaison ACE2 et les voies d’entrée cellulaires qui dictent les tissus orbitaux ». Détaillant les effets des anticorps monoclonaux, des médicaments, des inhibiteurs et des voies, cette étude est cruciale et opportune.

*Remarque importante

Cette étude est un rapport scientifique préliminaire qui n’a pas encore été évalué par des pairs et ne doit donc pas être considéré comme concluant, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou être traité comme une information établie.