Les outils d’apprentissage automatique aident à révéler pourquoi les régions accélérées par l’homme évoluent si rapidement

Les humains et les chimpanzés ne diffèrent que par un pour cent de leur ADN. Les régions humaines accélérées (HAR) sont des parties du génome avec une quantité inattendue de ces différences. Les HAR sont stables chez les mammifères depuis des milliers d’années, mais ont changé rapidement chez les premiers humains. Les scientifiques se demandent depuis longtemps pourquoi ces fragments d’ADN changent autant et comment ces différences distinguent les humains des autres primates.

Maintenant, des chercheurs des instituts Gladstone ont analysé des milliers de HAR humains et chimpanzés et ont découvert que de nombreux changements qui se sont accumulés au cours de l’évolution humaine avaient des effets opposés les uns des autres.

Cela aide à répondre à une question de longue date sur la raison pour laquelle les HAR ont évolué si rapidement après avoir été gelés pendant des millions d’années. La variation initiale du HAR a peut-être trop augmenté son activité et doit donc être écartée. »

Katie Pollard, PhD, directrice du Gladstone Institute for Data Science and Biotechnology et auteur principal de la nouvelle étude

Les résultats, dit-elle, ont des implications pour la compréhension de l’évolution humaine. En outre- ; Parce qu’elle et son équipe ont découvert que de nombreux HAR jouent un rôle dans le développement du cerveau ; L’étude suggère que les différences dans les HAR humains peuvent prédisposer les gens à la maladie mentale.

« Ces résultats nécessitent des outils d’apprentissage automatique sophistiqués pour intégrer des dizaines de nouveaux ensembles de données que notre équipe a créés, offrant une nouvelle perspective pour examiner l’évolution des variantes HAR », déclare Sean Wallen, PhD, premier auteur de l’étude et chercheur principal sur le personnel du laboratoire de Pollard.

Il est activé par l’apprentissage automatique

Pollard a découvert les HAR en 2006 en comparant les génomes humains et chimpanzés. Bien que ces tronçons d’ADN soient presque identiques chez tous les humains, ils diffèrent entre les humains et les autres mammifères. Le laboratoire de Pollard a ensuite montré que la grande majorité des HAR ne sont pas des gènes, mais des activateurs ; Régions régulatrices du génome qui contrôlent l’activité des gènes.

Récemment, le groupe de Pollard a voulu étudier en quoi les HAR humains diffèrent des HAR des chimpanzés dans leur fonction d’amplificateur. Dans le passé, cela nécessitait de tester les HAR un par un chez la souris, en utilisant un système qui colore les tissus lorsque le HAR est actif.

Au lieu de cela, Whalen a inséré des centaines d’amplificateurs connus du cerveau humain, et des centaines d’autres séquences non améliorées, dans un programme informatique afin qu’il puisse identifier des modèles qui prédisent si un tronçon donné d’ADN est amélioré ou non. Le modèle a ensuite été utilisé pour prédire qu’un tiers des HAR contrôlent le développement du cerveau.

« Essentiellement, l’ordinateur a pu apprendre les signatures des amplificateurs du cerveau », explique Wallen.

Sachant que chaque HAR présente de multiples différences entre les humains et les chimpanzés, Pollard et son équipe se sont demandé comment des variantes individuelles du HAR pouvaient affecter la puissance de l’activateur. Par exemple, si huit nucléotides d’ADN différaient entre le chimpanzé et le HAR humain, tous les huit auraient-ils le même effet, rendant l’amplificateur plus fort ou plus faible ?

dit Pollard, qui est également président d’entreprise de bioinformatique au Département d’épidémiologie et de biostatistique de l’Université de Californie à San Francisco (UCSF), ainsi qu’un chercheur de Chan Zuckerberg Biohub.

Pour tester cela, Whalen a appliqué un deuxième modèle d’apprentissage automatique, qui a été conçu à l’origine pour déterminer si les différences d’ADN d’une personne à l’autre affectent l’activité de l’amplificateur. L’ordinateur a prédit que 43 % des HAR contenaient deux variables ou plus avec des effets opposés significatifs : certaines variables d’un HAR donné en faisaient un renforçateur plus fort, tandis que d’autres changements faisaient du HAR un renforçateur plus faible.

Ce résultat a surpris l’équipe, qui s’attendait à ce que toutes les modifications poussent l’optimiseur dans la même direction, ou à ce que certaines modifications de Wanderer n’aient aucun effet sur l’optimiseur.

Mesure de force HAR

Pour valider cette prédiction convaincante, Pollard a collaboré avec les laboratoires de Nadav Ahituv, PhD, et d’Alex Pollen, PhD, à l’UCSF. Les chercheurs ont combiné chaque HAR en un petit code-barres ADN. Chaque fois que HAR est actif, ce qui améliore l’expression d’un gène, le code-barres est copié dans un morceau d’ARN. Ensuite, les chercheurs ont utilisé la technologie de séquençage d’ARN pour analyser la quantité de ce code-barres dans une cellule donnée, indiquant à quel point HAR était actif dans cette cellule.

« Cette méthode est plus quantitative car nous avons des nombres précis de codes à barres plutôt que des images microscopiques », explique Ahituv. « C’est aussi un débit beaucoup plus élevé ; nous pouvons examiner des centaines de HAR dans une seule expérience. »

Lorsque le groupe a mené ses expériences en laboratoire sur plus de 700 HAR dans des cellules précurseurs du cerveau humain et chimpanzé, les données ont imité ce que prédisaient les algorithmes d’apprentissage automatique.

« Nous n’aurions peut-être pas découvert de variantes HAR humaines avec des effets opposés si le modèle d’apprentissage automatique n’avait pas produit des prédictions aussi étonnantes », a déclaré Pollard.

Implications pour comprendre la maladie mentale

L’idée que les variantes HAR ont joué un bras de fer sur les niveaux d’amplificateur correspond bien à une théorie qui a déjà été proposée sur l’évolution humaine : cette cognition avancée dans notre espèce est aussi ce qui nous a donné la psychopathologie.

« Ce que ce type de modèle indique est quelque chose appelé développement compensatoire », dit Pollard. « Un grand changement a été apporté à un activateur, mais cela aurait pu être trop et entraîner des effets secondaires indésirables, donc le changement a été ajusté au fil du temps – c’est pourquoi nous voyons des effets contradictoires. »

Si les changements initiaux apportés aux HAR ont augmenté la cognition, alors peut-être que des changements compensatoires ultérieurs ont aidé à réduire le risque psychiatrique, spécule Pollard. Elle ajoute que ses données ne peuvent directement prouver ou réfuter cette idée. À l’avenir, cependant, une meilleure compréhension de la façon dont les RSA contribuent à la maladie mentale pourrait faire la lumière non seulement sur le développement, mais sur de nouveaux traitements pour ces maladies.

« Nous ne pouvons jamais revenir en arrière et comprendre exactement ce qui s’est passé dans l’évolution », déclare Pollard. « Mais nous pouvons utiliser toutes ces techniques scientifiques pour simuler ce qui pourrait arriver et identifier les modifications de l’ADN les plus susceptibles d’expliquer des aspects uniques du cerveau humain, y compris sa propension à la maladie mentale. »