Le mécanisme de décalage de brin dans l’ARN semble faire passer l’expression génique de « on » à « off ».

Semblables à un interrupteur d’éclairage, les interrupteurs à ARN (appelés riboswitches) déterminent quels gènes sont « activés » et « désactivés ». Bien que cela puisse sembler être un processus simple, le fonctionnement interne de ces interrupteurs a déconcerté les biologistes pendant des décennies.

Des chercheurs dirigés par la Northwestern University et l’Université d’Albany ont découvert qu’une partie de l’ARN envahit et déplace une autre partie du même ARN, permettant à la structure de changer de forme rapidement et de façon spectaculaire. Ce mécanisme est appelé « décalage de fil », et ce mécanisme semble faire basculer l’expression génique de « activé » à « désactivé ».

À l’aide d’une simulation qu’ils ont lancée l’année dernière, les chercheurs ont fait la découverte en regardant de près et en action des simulations au ralenti de commutation de ribocommutateurs. Affectueusement appelée R2D2 (acronyme de « Reconstruire la dynamique de l’ARN à partir des données »), la nouvelle simulation modélise l’ARN en trois dimensions lorsqu’il se lie à un complexe, communique sa longueur et se plie pour activer ou « désactiver » un gène.

Les résultats pourraient avoir des implications potentielles pour la conception de nouveaux diagnostics basés sur l’ARN et la conception de médicaments efficaces ciblant l’ARN pour traiter la maladie et la maladie.

La recherche est décrite dans un nouveau document de recherche publié aujourd’hui (28 mars) dans la revue Recherche sur les acides nucléiques (NAR), qui a classé l’étude comme un « article révolutionnaire ». NAR détient le statut d ‘«article révolutionnaire» pour la plupart des études à fort impact qui répondent à des questions de longue date dans la recherche sur les acides nucléiques.

« Nous avons découvert que ce mécanisme de déplacement de brin se produit dans d’autres types de molécules d’ARN, ce qui suggère qu’il pourrait s’agir d’une généralité possible du repliement de l’ARN », a déclaré Julius B. Lucks de l’Université Northwestern, qui a codirigé l’étude. « Nous commençons à trouver des similitudes entre différents types de molécules d’ARN, ce qui pourrait éventuellement conduire aux règles de conception pour le repliement et la fonction de l’ARN. »

Lacks est professeur de génie chimique et biologique à la McCormick School of Engineering de la Northwestern University et membre du Center for Synthetic Biology et de l’Institute for Life Process Chemistry. Il a co-dirigé l’étude avec Alan Chen, professeur agrégé de chimie à l’Université d’Albany à New York.

Approche R2D2 pionnière

Bien que dans le corps humain, le repliement de l’ARN se produise plus de 10 quadrillions de fois par seconde – ; Chaque fois qu’un gène est exprimé dans une cellule – ; Les chercheurs en savent très peu sur ce processus. Pour aider à visualiser et à comprendre le processus mystérieux et crucial, Lucks et Chen ont dévoilé R2D2 l’année dernière, dans un article de recherche publié dans la revue Molecular Cell.

À l’aide d’une plate-forme technologique développée dans le laboratoire Lucks, R2D2 capture les données liées au repliement de l’ARN lors de la synthèse de l’ARN. Ensuite, il utilise des outils informatiques pour extraire et organiser les données, révélant les points auxquels l’ARN se replie et ce qui se passe après qu’il se replie. Angela Yu, une ancienne étudiante de Lucks, a introduit ces données dans des modèles informatiques pour créer des vidéos précises du processus de pliage.

Le Dr Francis Collins, directeur des National Institutes of Health, a déclaré dans son article de blog en février 2021. «Alors que d’autres simulations informatiques sont disponibles depuis des décennies, les données expérimentales indispensables pour ce processus de pliage complexe manquent pour confirmer le calcul mathématique. la modélisation. »

communication longue distance

Alors que les simulations précédentes de Lucks et Chen décrivaient le potentiel de repliement d’un ancien ARN appelé SRP, les nouveaux films modélisent un ribose transformateur de Bacillus subtilis, une bactérie commune trouvée dans le sol.

Les commutateurs répossédés se composent de deux parties de base. Une partie se lie à un composé. Ensuite, selon la façon dont le composé se lie, le deuxième segment provoque la courbure de l’ARN dans une forme qui lui permet de contrôler l’expression des gènes. Alors que ces deux parties sont entrelacées et se chevauchent dans de nombreux riboswitches, Bacillus subtilis est différent.

Curieusement, ils sont séparés par une longue distance, mais la molécule liée peut provoquer des changements fonctionnels importants. Si le produit chimique est lié à une extrémité, comment est-il câblé en aval à l’autre extrémité de l’ARN ? C’était un mystère. »

Julius B. Lucks, professeur de génie chimique et biologique, McCormick School of Engineering de la Northwestern University

Chen et leur équipe ont découvert que le riboswitch communiquait probablement en aval via un mécanisme de déplacement de bande. En réponse à la liaison chimique, le processus d’échange de filaments entraîne un changement structurel entre les états « on » et « off ».

Optimisation de l’ARN pour les médicaments et les diagnostics

Avec cette nouvelle compréhension, Lucks pense que la scène est prête pour optimiser le riboswitch pour effectuer des tâches utiles. La clé peut être utilisée pour des diagnostics basés sur la biologie synthétique, par exemple – ; Il est conçu pour fonctionner en présence de polluants environnementaux. En étudiant cet adaptateur d’ARN, les chercheurs apprendront également des leçons qui pourraient conduire à de nouvelles façons de créer des médicaments ciblant l’ARN ou de nouvelles classes d’antibiotiques.

« Il est possible que de nombreuses maladies soient causées par quelque chose de biaisé au niveau de l’ARN », a déclaré Lacks. « Plus nous en savons à ce sujet, mieux nous pouvons concevoir des médicaments ciblant l’ARN et des thérapies à base d’ARN. »