Des scientifiques découvrent la division du travail entre les commutateurs génétiques

Deux chromosomes X sont en fait un très grand nombre. Les cellules de mammifères femelles en désactivent une, mais seulement lorsque les cellules commencent à se spécialiser dans les tissus. Une équipe de recherche de Berlin a maintenant découvert comment les cellules « comptent » leurs chromosomes tout en détectant leur stade de développement.

Les cellules mammifères femelles ont un problème de dosage, car elles ont deux fois le nombre de chromosomes X dont le corps a besoin. Ainsi, l’un d’eux est sélectionné au hasard et désactivé dès le début du développement embryonnaire. la Zeste Le gène se réveille et produit des centaines de molécules d’ARN, encapsulant un seul chromosome X et le faisant rétrécir en un petit morceau.

Mais comment une cellule sait-elle qu’elle éteint un chromosome à un moment donné – mais seulement s’il y en a deux ? Une équipe de recherche dirigée par Edda Schulz, chef du groupe Lise Meitner à l’Institut Max Planck de génétique moléculaire (MPIMG) a trouvé la réponse à ce puzzle vieux de plusieurs décennies dans les cellules souches de souris et a publié ses résultats dans le journal. cellule moléculaire.

nouveau circuit génétique

Des scientifiques berlinois ont identifié un circuit génétique qui reçoit des informations sur le stade de développement d’une cellule et les transmet à Zeste gène. « Nous avons trouvé la région régulatrice qui détecte si une cellule a quitté son état de cellule souche », explique Edda Schulz.

Un commutateur génétique nouvellement découvert appeléXert‘, fait partie de la famille des hiérarchies organisationnelles ‘enhancer’. Le lancement d’un programme d’inactivation seul n’est pas suffisant. Zeste Il ne répondra aux signaux de développement que s’il est librement accessible et non bloqué par d’autres facteurs, ce qui est le cas lorsqu’il y a deux chromosomes X dans la cellule. Ce n’est que lorsque les deux conditions sont remplies, Zeste Il peut faire taire le chromosome X « en excès ».

éléments d’ADN autour Zeste Traitant des informations provenant de différentes sources, presque comme un ordinateur, explique Schulze : « Une cellule contient des programmes qui peuvent être démarrés et arrêtés. Mais contrairement à une machine faite de fils et de silicium, ses circuits sont constitués de molécules collées entre elles ou créées par des réactions chimiques . « 

Mieux comprendre les turbulences

« Notre objectif était de retracer les circuits génétiques sans connaître les plans », explique Ratger Galtema, scientifique du laboratoire de Schulze et premier auteur du document de recherche. « En fin de compte, nous avons obtenu une image assez complète du paysage réglementaire pour Xist. »

Dans une première expérience de criblage, les scientifiques ont identifié 138 morceaux d’ADN sur le chromosome X qui semblaient être impliqués d’une manière ou d’une autre dans la signalisation du gène Xist. Pour chacune des sections, ils ont conçu un extrait d’ADN qui pourrait cibler et éliminer individuellement les commutateurs génétiques potentiels. Les chercheurs ont mis les extraits dans des particules ressemblant à des virus, infecté les cellules avec elles et observé dans quels cas Zeste La production d’ARN est augmentée ou altérée.

Nous avons retrouvé de nombreux Zeste Les régulateurs que nous connaissions déjà, et c’était un bon signe car cela confirmait que notre approche fonctionnait, déclare Till Schweimel, un autre scientifique de l’équipe de Schulz et également le premier auteur du document de recherche. « Ce qui était le plus excitant, bien sûr, c’est qu’il y avait un certain nombre de séquences complètement inconnues qui sont apparues dans les analyses. »

division du travail dans l’espace

Pour explorer la fonction des nouvelles séquences, Gjaltema et Schwämmle ont comparé leur activité dans les cellules souches, les cellules en développement et les cellules avec seulement deux ou un chromosome X. Ils notent qu’il semble y avoir une division du travail entre les transducteurs génétiques et une étonnante séparation spatiale.

Le premier interrupteur est situé à proximité immédiate de Zeste et sa séquence de début. Il ne s’inverse que lorsqu’une double dose d’enzymes codantes liées à l’X est présente. Ces enzymes semblent médier la dégradation des facteurs qui bloquent les sections proximales Zeste. Une fois qu’il y a suffisamment d’enzyme, le gène devient disponible pour la signalisation de l’amplificateur Xert. Cependant, avec un seul chromosome X, il y en a très peu et le Xist reste bloqué et incapable de remplir sa fonction.

La deuxième clé n’est pas près Zeste« Comme les autres gènes de croissance, l’activateur est relativement éloigné du gène cible. L’ADN doit être plié en boucle pour entrer en contact avec le gène », explique Schulz. En collaboration avec le groupe de recherche de Stefan Mundlos au MPIMG, son équipe a étudié la structure 3D de l’ADN autour de Zeste gène. « Nous montrons que des signaux éloignés les uns des autres sur le brin d’ADN sont intégrés. »

Deux voies de signalisation étaient liées. Zone proche de Zeste Armant le mécanisme, il agit comme un interrupteur marche-arrêt. Ensuite, l’amplificateur peut appuyer sur la gâchette lorsque la cellule s’est suffisamment développée.

Ida Schulze, responsable du groupe Lise Meitner, Institut Max Planck de génétique moléculaire

Modèle pour d’autres gènes de développement

Schulze dit que les nouvelles découvertes fournissent des preuves pour des années d’études supplémentaires pour clarifier pleinement l’inactivation du chromosome X. Cependant, alors que le processus contrôlé par Xist est unique dans le règne animal, les mécanismes de contrôle génétique ne le sont pas. Schulz le pense Zeste La régulation peut également être utilisée pour mieux comprendre d’autres gènes du développement : « L’inactivation de X est un système fascinant en soi, mais surtout, c’est un modèle très précieux pour mieux comprendre les relations régulatrices dans notre génome. »