Des chercheurs découvrent un gène responsable de la résistance aux radiations dans les gliomes IDH1 mutants

C’est une bonne nouvelle, une mauvaise nouvelle. Les patients dont les tumeurs cérébrales contiennent une enzyme mutée appelée IDH1 vivent généralement plus longtemps que ceux sans mutation. Mais même lorsque ces tumeurs sont moins agressives au début, elles reviennent toujours. Raison principale : Les tumeurs sont résistantes à la radiothérapie et sont invasives.

Dans une nouvelle étude, des chercheurs du Rogel Cancer Center de l’Université du Michigan ont découvert un gène surexprimé dans le mutant IDH1. Des études sur des cellules humaines et un nouveau modèle de souris montrent que ce gène, appelé ZMYND8, joue un rôle important dans la résistance aux radiations. Lorsqu’ils ont éliminé le gène, les cellules du gliome sont devenues sensibles à la radiothérapie.

« Ces tumeurs se reproduisent toujours, et lorsqu’elles se reproduisent, les tumeurs sont plus agressives. Cette découverte nous donne une nouvelle voie thérapeutique pour traiter ces patients. C’est une cible thérapeutique très prometteuse et innovante », a déclaré Maria G. Castro, PhD. MD, R.C. Schneider Collegiate, professeur de neurochirurgie à Michigan Medicine. Castro est l’auteur principal de l’étude, qui a été publiée dans la revue Recherche clinique sur le cancerun journal de l’Association américaine pour la recherche sur le cancer.

Les chercheurs ont utilisé deux cultures cellulaires obtenues à partir de biopsies chirurgicales de patients atteints de gliomes IDH1 mutants. Les cellules ont été traitées avec un inhibiteur conçu pour bloquer un métabolite produit par le mutant IDH1. De là, ils ont scanné l’ARN et ont trouvé un gène appelé ZMYND8.

« Après traitement avec un inhibiteur de mIDH1, nous avons constaté que ce gène, ZMYND8, était significativement régulé à la baisse. Il est surexprimé dans les cellules de gliome mutantes IDH1, mais lorsque les cellules sont traitées avec un inhibiteur, l’expression de la protéine ZMYND8 diminue. Lorsque ce gène diminue », Les cellules deviennent sensibles aux radiations », a déclaré le premier auteur de l’étude, Stephen V. Carney, étudiant diplômé en biologie du cancer au laboratoire Castro/Lewenstein.

ZMYND8 est connu pour être un régulateur de la réponse aux dommages de l’ADN. La radiothérapie fonctionne en endommageant l’ADN. Lorsque l’expression de la protéine ZMYND8 était élevée, les chercheurs ont observé une résistance aux radiations. Lorsque ZMYND8 a été assommé, le rayonnement a entraîné des dommages à l’ADN et une augmentation de la mort des cellules de gliome.

Les chercheurs ont également développé un nouveau modèle murin de gliome IDH1 muté, qui a confirmé que l’élimination de ZMYND8 sensibilisait les tumeurs à la radiothérapie, entraînant une augmentation de la survie.

ZMYND8 contribue à la survie des gliomes mutés par IDH1 en réponse aux radiations. Notre étude montre que nous avons maintenant une nouvelle façon de traiter ces tumeurs en utilisant des thérapies à base d’ARNm dans lesquelles nous pouvons réguler à la baisse l’expression de ZMYND8 pour rendre les cellules sensibles aux radiations. »

Pedro R.

Les chercheurs ont également combiné l’inactivation de ZMYND8 avec d’autres médicaments anticancéreux, tels que les inhibiteurs PARP et HDAC. Ils ont découvert que ces autres médicaments se combinaient pour rendre les cellules plus sensibles aux radiations, suggérant le potentiel d’une thérapie combinée pour les patients atteints de gliomes IDH1 mutants.

Des recherches supplémentaires sont nécessaires, mais Castro envisage de travailler avec des collègues de l’UM Biointerfaces Institute pour concevoir des inhibiteurs à base d’ARN pour cibler ZMYND8, qui peuvent être administrés à l’aide de nanoparticules spécialement conçues pour traverser la difficile barrière hémato-encéphalique. C’est une technique qu’ils ont déjà testée dans des recherches antérieures.