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Des chercheurs découvrent le mécanisme des troubles congénitaux de la glycosylation

Les chercheurs du Greenwood Genetic Center (GGC) rapportent la découverte d’un mécanisme qui contribue aux phénotypes tissulaires dans le PMM2-CDG, le trouble congénital le plus courant de la glycosylation de liaison (CDG).

Les CDG sont un groupe de plus de 130 maladies génétiques rares causées par des défauts de la glycosylation des lipides et des protéines. Les phénotypes varient, mais affectent souvent de nombreux systèmes corporels et incluent des caractéristiques neurologiques. Les patients atteints de PMM2-CDG présentent généralement une hypotonie, un retard de développement et une déficience intellectuelle, des retards de développement, des anomalies des mouvements et des anomalies squelettiques.

En utilisant le modèle de poisson zèbre de PMM2-CDG, le Dr Heather Flanagan-State de GGC et son équipe de collaborateurs ont découvert que des défauts dans le traitement de la N-cadhérine, une protéine qui aide à contrôler l’adhésion cellulaire, sont responsables des anomalies faciales et des mouvements observées. dans PMM2-CDG.

La moitié des protéines du corps humain sont glycosylées, il est donc extrêmement difficile d’étudier mécaniquement ce groupe hétérogène de troubles. Trouver la protéine réduisant la glucosylation responsable de ce phénotype CDG, c’est comme trouver l’aiguille dans la botte de foin, mais notre nouvelle approche de ce trouble nous a permis non seulement d’identifier ce coupable, mais aussi de tester des interventions thérapeutiques. »

Heather Flanagan Stitt, directrice des études fonctionnelles, Greenwood Genetic Center

Là où la plupart des études précédentes de CDG incluaient une approche de chimie analytique pour d’abord identifier les protéines glycosylées, puis les interroger pour leur association possible avec des perturbations, Flanagan-Steet a déclaré que leur  » approche descendante  » pour créer le modèle de poisson zèbre est ce qui accélère la découverte.

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« Nous avons étudié le phénotype dans les modèles de poisson zèbre PMM2-CDG et laissons la biologie nous dire où aller », a-t-elle déclaré. « La biologie du phénotype a suggéré que des voies potentielles pourraient être perturbées, ce qui nous a conduit à la N-cadhérine. »

La manipulation de la N-cadhérine permet aux propriétés adhésives des cellules de fluctuer au cours du développement normal. Lorsque ce processus est perturbé, souvent par une expression altérée de plusieurs protéases qui contrôlent le traitement de la N-cadhérine, un phénotype PMM2-CDG apparaît. Chez les poissons, cela signifiait des défauts du cartilage qui entraînaient des déformations craniofaciales et des mouvements anormaux qui pouvaient être observés à travers des comportements de nage modifiés.

Les chercheurs ont également découvert qu’en inhibant les enzymes furine, une seule classe de protéases qui stimulent le traitement de la N-cadhérine, plusieurs phénotypes cellulaires et moléculaires, y compris les défauts du cartilage et craniofacial, peuvent être sauvés chez le poisson zèbre.

« En inhibant la furine, nous avons pu améliorer le phénotype du cartilage chez plus de la moitié des poissons étudiés, indiquant que les changements dans l’activité de ces enzymes primaires déclenchent la cascade d’événements qui conduisent à une maladie du squelette dans PMM2-CGG », a déclaré Flanagan. . Rue. « Cette découverte passionnante indique des nœuds potentiels d’intervention thérapeutique pour de futures études, et surtout, elle offre de l’espoir aux familles du monde entier qui ont été touchées par cette maladie rare. »

« Ce type de découverte représente l’une des prochaines étapes importantes de la recherche CDG – démêler la pathogenèse de ces troubles insaisissables en trouvant des protéines dans la cellule qui sont affectées par une glycosylation anormale », a déclaré Richard Stitt, PhD, directeur de recherche à GGC. « Nous développons également nos efforts pour déterminer les modificateurs génétiques des CDG avec nos collègues du Clemson Center for Human Genetics (CHG). Cela fournira une autre voie prometteuse pour les thérapies. »

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Ce travail a été publié par JCI Insight avec des collaborateurs de l’Université de Géorgie, du Sanford Children’s Health Research Center, de l’UT Southwestern Medical Center et de l’Université médicale de Caroline du Sud.

La recherche a été financée par le National Institutes of Health, le National Cancer Institute et le Rocket Fund. Le programme de recherche CDG du Dr Flanagan State est également soutenu par une subvention NIH COBRE entre le Greenwood Genetics Center et le Clemson Center for Human Genetics.

La source:

Référence de la revue :

piano, E.J., et al. (2021) Des défauts dépendant de la protéase dans le traitement de la N-cadhérine entraînent la pathogenèse du PMM2-CDG. Aperçu JCI. doi.org/10.1172/jci.insight.153474.

Delphine Perrault

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