Sommaire: Les chercheurs ont identifié un groupe de mutations génétiques qui protègent contre le déclin cognitif chez les personnes âgées. Une nouvelle étude suggère que la pression sélective d’agents pathogènes infectieux tels que la gonorrhée pourrait avoir favorisé l’émergence de cette variation génétique chez Homo sapiens.
la source: Université de Californie
Des chercheurs de l’Université de Californie, San Diego School of Medicine ont déjà découvert un groupe de mutations génétiques humaines qui protègent les personnes âgées du déclin cognitif et de la démence.
Dans une nouvelle étude publiée le 9 juillet 2022 dans Biologie moléculaire et évolutionIls se concentrent sur l’un de ces gènes mutants et tentent de retracer son évolution — quand et pourquoi il est apparu dans le génome humain.
Les résultats suggèrent que la pression sélective d’agents pathogènes infectieux tels que la gonorrhée peut avoir favorisé l’émergence de ce gène variant chez homme sain d’espritet soutenu involontairement l’existence d’ancêtres dans la société humaine.
La biologie de la plupart des espèces animales a été améliorée pour la reproduction, souvent au prix d’une santé future et d’une vie plus longue. En fait, les humains sont l’une des seules espèces connues à avoir traversé la ménopause.
Selon «l’hypothèse de la grand-mère», cela s’explique par le fait que les femmes plus âgées apportent un soutien important à l’éducation des nourrissons et des enfants, qui ont besoin de plus de soins que les plus jeunes des autres espèces. Les scientifiques tentent maintenant de comprendre les caractéristiques de la biologie humaine qui rendent possible cette santé à long terme.
Lorsque les chercheurs ont précédemment comparé les génomes des humains et des chimpanzés, ils ont découvert que les humains possédaient une copie unique du gène du CD33, un récepteur exprimé dans les cellules immunitaires. Le récepteur CD33 standard se lie à un type de sucre appelé acide sialique dont toutes les cellules humaines sont recouvertes. Lorsque la cellule immunitaire détecte l’acide sialique via CD33, elle reconnaît l’autre cellule comme faisant partie du corps et ne l’attaque pas, empêchant la réponse auto-immune.
Le récepteur CD33 est également exprimé dans les cellules immunitaires du cerveau appelées microglie, où il aide à contrôler la neuroinflammation. Cependant, la microglie joue également un rôle important dans l’élimination des cellules cérébrales endommagées et des plaques amyloïdes associées à la maladie d’Alzheimer. En se liant aux acides sialiques sur ces cellules et plaques, les récepteurs CD33 normaux inhibent en fait cette importante fonction gliale et augmentent le risque de démence.
C’est là qu’intervient la nouvelle variante génétique. Quelque part le long de la ligne évolutive, les humains ont ramassé une forme mutée supplémentaire de CD33 qui manque d’un site de liaison au sucre. Le récepteur muté n’interagit plus avec les acides sialiques sur les cellules et les plaques endommagées, permettant à la microglie de les décomposer. En effet, des niveaux plus élevés de cette variante de CD33 se sont avérés indépendamment protecteurs contre la maladie d’Alzheimer d’apparition tardive.
Dans un effort pour comprendre quand cette variante génétique est apparue pour la première fois, le co-auteur principal Ajit Varkey, MD, professeur émérite de médecine et de médecine cellulaire et moléculaire à la faculté de médecine de l’Université de Californie à San Diego, et ses collègues ont trouvé des preuves d’une forte sélection positive, suggérant que quelque chose Ce qui conduisait le gène évoluait plus rapidement que prévu.
Ils ont également découvert que cette copie particulière de CD33 n’était pas présente dans les génomes des Néandertaliens ou des Denisoviens, nos plus proches parents évolutifs.
« Pour la plupart des différents gènes chez les humains et les chimpanzés, les Néandertaliens ont généralement la même version que les humains, donc c’était vraiment surprenant pour nous », a déclaré Varkey. « Ces découvertes suggèrent que la sagesse et les soins d’ancêtres en bonne santé peuvent avoir été un avantage évolutif important que nous avions par rapport à d’autres espèces d’hominines anciennes. »
Varkey a dirigé l’étude avec Pascal Gagnoux, PhD, professeur de pathologie à l’Université de Californie, San Diego School of Medicine et professeur au département d’anthropologie. Les auteurs ont déclaré que l’étude fournit de nouvelles preuves à l’appui de l’hypothèse de la nouveauté.
Cependant, la théorie de l’évolution affirme que le succès de la reproduction est le principal moteur de la sélection génétique, et non la santé cognitive post-reproductive. Alors, qu’est-ce qui a provoqué la propagation de cette forme mutée de CD33 chez l’homme ?
Les auteurs suggèrent qu’une possibilité est que des maladies hautement contagieuses telles que la gonorrhée, qui peuvent être nocives pour la santé reproductive, puissent avoir un impact sur le développement humain. Les bactéries de la gonorrhée s’encapsulent avec les mêmes polysaccharides auxquels se lie le récepteur CD33. Comme un loup déguisé en mouton, les bactéries peuvent inciter les cellules immunitaires humaines à ne pas les reconnaître comme des envahisseurs extérieurs.
Les chercheurs suggèrent que la version modifiée de CD33 sans site de liaison au sucre est apparue comme une adaptation humaine contre le « mimétisme moléculaire » de la gonorrhée et d’autres agents pathogènes. En fait, ils ont confirmé que l’une des mutations spécifiques à l’homme était capable d’abolir complètement l’interaction entre la bactérie et le CD33, permettant aux cellules immunitaires d’attaquer à nouveau la bactérie.
Au total, les auteurs pensent que les humains ont initialement hérité de la forme mutée de CD33 pour se protéger contre la gonorrhée pendant l’âge de procréer, et le cerveau a ensuite sélectionné cette variante génétique pour ses avantages contre la démence.
« CD33 est probablement l’un des nombreux gènes qui ont été sélectionnés pour leurs avantages de survie contre les agents pathogènes infectieux au début de la vie, mais sont ensuite sélectionnés secondairement pour leurs effets protecteurs contre la démence et d’autres maladies associées au vieillissement », a déclaré Gagnox.
Les co-auteurs sont : Sudeshna Saha, Nazanin Khan, Andrea Verhagen, Aniruda Sasmal, Sandra Diaz à l’UCSD, Troy Comey, Joshua M. Aki à l’Université de Princeton, Hai Yu et Shi Chin à l’UC Davis, et Martin Frank à Biognos A. avec moi. .
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Financement : Ce travail a été financé par les National Institutes of Health (Grant R01GM32373) et le Fonds de traitement de la maladie d’Alzheimer.
À propos de cette actualité sur la génétique et les neurosciences évolutives
auteur: Scott La Vi
la source: Université de Californie
Contact: Scott La Vie – Université de Californie
image: Image créditée aux National Institutes of Health
recherche originale : libre accès.
« Évolution d’allèles spécifiques à l’homme qui protègent la fonction cognitive des grands-mèresÉcrit par Ajit Varkey et al. Biologie moléculaire et évolution
Sommaire
Évolution d’allèles spécifiques à l’homme qui protègent la fonction cognitive des grands-mères
Le récepteur myéloïde CD33 (Siglec-3) supprime la réaction immunitaire innée en reconnaissant un domaine extracellulaire du groupe V de l’acide sialique (Sia) contenant des « modèles moléculaires auto-associés » (SAMP). Nous avons montré précédemment que le groupe V est déficient en domaine CD33L’allèle altéré, les allèles protecteurs de la maladie d’Alzheimer à apparition tardive (LOAD), est dérivé et attribué à la souche d’hominidés.
Nous rapportons maintenant plusieurs mutations dans le domaine CD33 V-set des hominines. En raison de la mutation de perte de fonction fixe de l’hominine dans CMAH Gène, les humains manquent nAcide glycolinoraminique (Neu5Gc), un ligand Sia préféré pour le CD33 ancestral. L’analyse des mutations et les simulations MD indiquent que le changement constant des 21 acides aminés du domaine du groupe V de l’hominine et les changements conformationnels liés à His45 ont corrigé la perte de Neu5Gc en passant à nAcide acétylneuraminique (Neu5Ac) – identification.
Nous montrons que les agents pathogènes humains Neisseria gonorrhoeae et groupe b Streptocoque se lient sélectivement à huCD33 dans le cadre du mimétisme moléculaire immunitaire de l’hôte SAMP et que cette liaison est significativement influencée par la modification de 21 acides aminés.
En plus de la protection LOAD CD33 Les allèles humains abritent des variantes cognitives dérivées, à l’échelle de la population et protectrices à plusieurs autres loci. Fait intéressant, 11 des 13 polymorphismes de ces gènes humains (y compris CD33) ne sont pas partagés par les génomes des anciens hominidés : Néandertaliens et Denisoviens.
Nous présentons un scénario évolutif plausible pour synthétiser, relier et comprendre les connaissances existantes sur l’évolution de huCD33 et suggérer que la nouveauté a émergé chez l’homme.
