Découverte d’une cible thérapeutique potentielle pour les carcinomes canalaires pancréatiques

Selon une étude publiée dans cellule de développement.

Les résultats suggèrent qu’ISL2, un facteur de transcription, peut fonctionner comme un suppresseur de tumeur dans les tumeurs du carcinome canalaire pancréatique (PDA) et que sa déplétion reprogramme les états transcriptionnels et métaboliques des cellules PDA.

Le cas d’ISL2 a pu être une approche médicale rigoureuse où nous pouvons examiner la tumeur et regarder les niveaux d’ISL2 et puis déterminer si ces tumeurs dépendent plus du métabolisme lipidique ou si nous devrions bloquer cette voie dans ce type de tumeur.

Mazhar Adly, PhD, professeur agrégé d’obstétrique et de gynécologie au département de médecine de la reproduction en médecine et auteur principal de l’étude

Mauvais taux de survie PDA – Plus de 80% des patients sont diagnostiqués lorsque le cancer est à un stade avancé et que la tumeur ne se qualifie plus pour l’ablation chirurgicale. Après le diagnostic, la survie moyenne des patients est généralement de quatre à six mois.

De par leur nature, les tumeurs PDA contiennent des tissus denses et les cellules tumorales reprogramment constamment la transcription de l’ADN et les fonctions métaboliques pour survivre au microenvironnement tumoral difficile.

« Actuellement, nous avons une très bonne compréhension de ce qui motive les stades initiaux du cancer du pancréas, mais au-delà de ces stades initiaux, ce qui permet à ces cellules cancéreuses du pancréas de devenir si plastiques et de vivre dans différents microenvironnements n’est pas bien compris », a déclaré Adly.

À l’aide d’un test CRISPR-Cas9 non biaisé à l’échelle du génome, les chercheurs ont étudié les lignées cellulaires cancéreuses PDA chez la souris pour identifier les facteurs de transcription et les régulateurs de la chromatine qui pourraient être impliqués dans la croissance et la prolifération des cellules PDA.

Au niveau épigénétique, ils ont découvert que le facteur de transcription islet-2 (ISL2) est réduit au silence par méthylation de l’ADN dans les tumeurs PDA primaires. Notamment, les tumeurs PDA avec une méthylation élevée de l’ADN telles que le locus ISL2 avaient un comportement plus agressif, qui était associé à une faible survie des patients. La majorité des tumeurs PDA présentaient des niveaux plus élevés de méthylation de l’ADN au locus ISL2 que dans les tissus adjacents à la tumeur normale, ce qui indique qu’ISL2 est génétiquement « silencieux » dans la majorité des tumeurs pancréatiques.

Les chercheurs ont découvert qu’une expression accrue d’ISL2 avec l’édition épigénétique dépendante de CRISPR réduisait la prolifération des cellules PDA. De plus, ils ont découvert que les cellules avec des niveaux inférieurs d’ISL2 avaient une plus grande capacité à effectuer une phosphorylation oxydative, un processus dans lequel la cellule préfère les lipides oxydés et d’autres produits métaboliques dans les mitochondries plutôt que de métaboliser le glucose pour maintenir ses besoins énergétiques vitaux.

« C’était une découverte surprenante, car la plupart des cellules cancéreuses préfèrent le glucose, mais des études récentes ont montré qu’il existe des sous-ensembles de cellules cancéreuses qui sont en fait plus dépendantes de la phosphorylation oxydative, et nous pensons qu’ISL2 est l’un des régulateurs de ce processus dynamique. « , a déclaré Adly.

Profilage moléculaire avancé des cellules tumorales PDA in vivo Et dans le laboratoire a également révélé que les cellules PDA appauvries en ISL2 peuvent être sensibles à des inhibiteurs spécifiques ciblant le complexe mitochondrial I, ou lorsque la phosphorylation oxydative se produit

Dans l’ensemble, les résultats suggèrent que l’inhibition des voies en aval du silençage épigénétique ISL2 pourrait être une cible thérapeutique prometteuse, selon Adly.

« Cela suggère qu’ISL2 peut réguler spatialement ce programme d’expression génique, permettant ainsi aux cellules cancéreuses pancréatiques d’acquérir cette flexibilité et de survivre dans cet environnement », a déclaré Adly. « Cette étude est la première publication complète décrivant ISL2 comme un nouveau suppresseur de tumeur, et nous espérons que notre groupe et d’autres continueront à en apprendre davantage sur ce changement qui semble jouer un rôle crucial. »