Une étude révèle des différences dans les changements conformationnels des protéines SARS-CoV-2 et SARS-CoV-1
Le coronavirus 1 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-1) et le SRAS-CoV-2 ont tous deux conduit à l’épidémie de SRAS et à la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), respectivement, au cours des deux dernières décennies.
Stady : Les changements conformationnels de la pré-protéine sont plus lents dans le SARS-CoV-2 que dans le SARS-CoV-1. Crédit image : 168 STUDIO / Shutterstock.com
Contexte
Bien que plusieurs études aient montré que la transmissibilité du SARS-CoV-2 est supérieure à celle du SARS-CoV-1, ces deux coronavirus partagent des caractéristiques structurelles et fonctionnelles très similaires.
Par exemple, la protéine de pointe joue un rôle important dans le processus d’infection du SARS-CoV-2 et du SARS-CoV-1. De plus, les protéines SARS-CoV-1 et SARS-CoV-2 ont une identité de séquence élevée d’environ 79 %.
Le domaine de liaison au récepteur (RBD) des deux protéines épineuses interagit avec le récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2). Plusieurs études ont indiqué que de nombreuses régions de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 sont sensibles aux mutations, RBD étant la plus vulnérable.
Par conséquent, les thérapies ciblant l’interaction RBD-ACE2 peuvent devenir efficaces au fil du temps en raison de variantes émergentes avec des mutations dans cette région. Ainsi, il est nécessaire d’augmenter l’efficacité des traitements et des vaccins en diversifiant les points chauds des protéines cibles.
Des études récentes utilisant la cryo-microscopie électronique (cryo-EM) et des approches informatiques ont mis en évidence les comportements différentiels de liaison aux récepteurs des protéines de pointe SARS-CoV-1 et SARS-CoV-2. À cette fin, le RBD semble subir une transition conformationnelle d’une position « bas » inactive à une position « haute » pour atteindre les récepteurs ACE2 situés à la surface des cellules hôtes.
Plusieurs études expérimentales sur l’affinité de liaison de la protéine de pointe RBD du domaine ACE2-peptidase (PD) ont donné des résultats divers. Ainsi, il y a toujours un besoin urgent d’améliorer la compréhension de l’interaction RBD-ACE2.
sur les études
d’une manière nouvelle Journal de chimie biologique Dans l’étude, les chercheurs visent à déterminer le comportement dynamique différentiel des protéines SARS-CoV-1 et SARS-CoV-2 en utilisant une large gamme de simulations de dynamique moléculaire à l’équilibre et hors équilibre au niveau de la microseconde (MD). L’étude comprenait également des simulations MD (SMD) à base large, ainsi que des calculs de travail hors équilibre pour la comparaison semi-quantitative des deux protéines de pointe.
La présente étude a impliqué des simulations de MD basées sur des structures cryo-EM des protéines SARS-CoV-2 et SARS-CoV-1 dans leur état actif et inactif. Une simulation MD impartiale de 5 μm a été réalisée dans de l’eau express pour les protéines SARS-CoV-1 et SARS-CoV-2 inactives et actives. Les simulations actives du SARS-CoV-1 et du SARS-CoV-2 ont été répétées pendant 5 μs chacune.
Un total de 80 simulations SMD hors équilibre indépendantes ont également été réalisées pour comparer les protéines barbelées du SARS-CoV-2 et du SARS-CoV-1.
Résultats
Pendant la durée de la simulation d’équilibre impartiale, aucun changement conformationnel n’a été observé pour les formes inactives des protéines de pointe SARS-CoV-1 et SARS-CoV-2. Les RBD se trouvent également en position « inférieure ».
Un changement conformationnel spontané à grande échelle a été observé dans le mime de la protéine active SARS-CoV-1, dans lequel le RBD passe du mode « haut » actif à la pseudo conformation inactive « inférieure ». Cependant, aucun changement conformationnel de ce type n’a été observé dans la protéine de pointe du SRAS-CoV-2.
Les analyses de l’écart quadratique moyen (RMSD) et de la fluctuation quadratique moyenne (RMSF) ont montré que la stabilité du SARS-CoV-2 actif est supérieure à celle de la protéine de pointe du SARS-CoV-1. La distance du centre de masse entre le motif de liaison au récepteur (RBM) du protomère A et S2 de la protéine de pointe s’est avérée stable pour les deux états inactifs, tandis qu’elle a diminué pour l’état actif du SRAS-CoV-1. De plus, l’angle entre le RBM du protomère A et S2 s’est avéré modifier l’état actif du SARS-CoV-1 mais pas pour l’état actif du SARS-CoV-2.
La distance entre le RBD et le domaine N-terminal (NTD) du protomère A a diminué pour l’état actif du SARS-CoV-1, indiquant que la pseudo conformation inactive dépendante de la protéine de pointe SARS-CoV-1 active est unique. Aucune observation de ce type n’a été faite pour la protéine de pointe SARS-CoV-2 active ou les protéines de pointe inactives. L’état de la molécule d’eau de l’état pseudo-inactif s’est également avéré inférieur à l’état actif du SARS-CoV-2 et comparable aux états inactifs du SARS-CoV-1/2.
La force motrice derrière la transition conformationnelle observée dans le mime de la protéine SRAS initialement active du SRAS-CoV-1 était un ensemble d’interactions de pont de sel qui étaient uniques au CoV-1. Les interactions uniques de pont de sel, qui sont également observées dans SARS-CoV-2, semblent contribuer à la stabilité relative de la protéine active de la pointe SARS-CoV-2.
De plus, les modifications conformationnelles associées à l’activation ou à l’inactivation de la protéine de pointe ont persisté plus lentement dans le SRAS-CoV-2 que dans le SRAS-CoV-1. La simulation SMD a également montré qu’il était plus difficile pour la protéine SARS-CoV-2 de subir une transition conformationnelle étendue entre les états actifs et inactifs par rapport au SARS-CoV-1.
conclusion
La présente étude démontre la dynamique conformationnelle des protéines de pointe SARS-CoV-1 et SARS-CoV-2. Outre les différences de comportements dynamiques, des facteurs tels que la liaison d’une glycosylation élevée des protéines et le comportement d’autres protéines virales peuvent également contribuer à la différence de transmissibilité et d’infection entre ces deux virus.
Par conséquent, des études informatiques et expérimentales supplémentaires sont nécessaires pour déterminer avec précision l’infection différentielle et la transmissibilité du SRAS-CoV-1 et du SRAS-CoV-2.
