Un médicament contre le paludisme pourrait combattre le cancer de la tête et du cou résistant à la chimiothérapie
14/03/2022
Pittsburgh Une nouvelle étude rapporte que l’hydroxychloroquine, un médicament contre le paludisme, inhibe les voies qui entraînent la résistance à l’agent chimiothérapeutique cisplatine dans les cancers de la tête et du cou et restaure les effets tueurs de tumeurs du cisplatine dans des modèles animaux.
Les résultats publiés aujourd’hui dans Actes de l’Académie nationale des sciences Par des scientifiques de l’Université de Pittsburgh et de l’UPMC, ils ont ouvert la voie à un essai clinique combinant le cisplatine et l’hydroxychloroquine pour traiter les cancers de la tête et du cou résistants à la chimiothérapie.
« Lorsque je soigne des patients atteints d’un cancer de la tête et du cou, je constate souvent un échec de la chimiothérapie. Le cisplatine est un médicament très important en chimiothérapie, mais la résistance des tumeurs au cisplatine est un problème majeur », a déclaré le co-auteur Umamaheswar Duvvuri, MD, tête et cou chirurgien à Centre de lutte contre le cancer UPMC Hillman Professeur d’oto-rhino-laryngologie à Bates école de médecine. « Mon laboratoire s’intéresse à la compréhension des mécanismes de résistance afin que nous puissions trouver de meilleures façons de traiter ces patients. » 
Des recherches antérieures ont montré qu’une protéine appelée TMEM16A est associée à la résistance au cisplatine dans les tumeurs des patients. La surexpression de cette protéine, qui survient dans environ 30 % des cancers de la tête et du cou, est associée à une survie réduite.
TMEM16A appartient à un groupe de protéines appelées canaux ioniques. Le long de l’enveloppe externe de la cellule, ces protéines fournissent une voie pour les ions chlorure, qui régulent l’activation des muscles et des nerfs et le transport du sel et de l’eau. Étant donné que le transport altéré du chlorure est couramment associé à des maladies neurologiques et rénales telles que l’épilepsie, la fibrose kystique et les calculs rénaux, Dufoury a été surpris par le lien entre TMEM16A et le cancer.
« Il y a toujours eu une sorte d’énigme sur la raison pour laquelle un canal ionique est régulé dans le cancer », a-t-il déclaré. « Cette recherche fournit des indices importants pour résoudre ce puzzle. »
La nouvelle étude suggère que TMEM16A améliore l’expulsion du cisplatine dans les compartiments cellulaires appelés lysosomes. Dans une cellule saine, les lysosomes agissent comme un système de recyclage et d’élimination des déchets, décomposant les molécules pour les réutiliser et éliminant les déchets cellulaires.
Dans les tumeurs qui surexpriment TMEM16A, cette protéine entraîne une nouvelle voie de signalisation, favorisant la production de particules qui séquestrent et expulsent le cisplatine de la cellule, selon le premier auteur Avani Vyas, PhD, stagiaire postdoctoral à Beth.
« Nous avons montré que les cellules cancéreuses ont un mécanisme efficace pour éliminer les médicaments de chimiothérapie », a ajouté le co-auteur principal Kirill Kislev, PhD, professeur agrégé de sciences biologiques à Pete. « Après avoir disséqué ce processus au niveau primaire et identifié TMEM16A comme un nœud critique, l’étape suivante consistait à tester si la perturbation de ce processus avec l’hydroxychloroquine pouvait avoir un potentiel de transition. »
L’hydroxychloroquine est un agent antipaludéen qui inhibe la fonction lysosomale. Pour évaluer sa capacité à traiter les cancers résistants au cisplatine, l’équipe a d’abord transplanté des cellules cancéreuses humaines dans la membrane périanale d’œufs de poule fécondés.
Ils ont découvert que les œufs traités à la fois avec de l’hydroxychloroquine et du cisplatine avaient plus de morts de cellules cancéreuses que ceux traités avec du cisplatine seul.
De même, chez les souris atteintes de tumeurs dérivées de cellules de carcinome humain résistantes au cisplatine, la combinaison d’hydroxychloroquine et de cisplatine a ralenti la croissance tumorale plus que l’un ou l’autre composé seul.
« Ces essais indiquent que l’hydroxychloroquine a un effet synergique avec le cisplatine », a expliqué Dufoury. « Ceci est pertinent pour les patients car la réutilisation de l’hydroxychloroquine, un médicament existant, nous permettra de traduire ces résultats en clinique beaucoup plus rapidement que nous ne le pouvons avec un nouveau composé. »
Les chercheurs conçoivent actuellement un essai clinique de phase II pour traiter les patients atteints d’un cancer de la tête et du cou avec une combinaison d’hydroxychloroquine et de cisplatine.
Les autres auteurs qui ont contribué à cette étude sont Roberto Gomez-Casal, MA, Jonathan Pacheco, Ph.D., et Gerald R. V. Hammond, Ph.D., All House ; Silvia Cruz-Rangel, Ph.D., Pete et UPMC ; Hugo Villanueva, Ph. D., Collège de médecine Baylor; Andrew J. Sikora, MD, Ph.D., de Université du Texas Centre de cancérologie MD Anderson; et Pavithra Rajagopalan, Ph.D., et Devraj Basu, MD, Ph.D., tous deux Université de Pennsylvanie.
Cette recherche a été soutenue par le Department of Veterans Affairs (IO1-002345), les National Institutes of Health (RO1-DE028343), la Myers Family Foundation, la PNC Foundation et la Eye & Ear Foundation.
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Crédit : UPMC
Légende : Umamaheswar Duvvuri, MD, PhD, chirurgien de la tête et du cou à l’UPMC Hillman Cancer Center et professeur d’oto-rhino-laryngologie à la Beth School of Medicine
