résumé: Des chercheurs ont identifié un processus moléculaire impliqué dans l’expression des gènes dans les neurones qui semble jouer un rôle clé dans la consolidation de la mémoire.
source: Université de Californie, Davis
Le processus de formation des souvenirs dans l’hippocampe est complexe. Elle repose sur la délicate chorégraphie des interactions entre neurones, neurotransmetteurs, récepteurs et enzymes.
Une nouvelle étude chez la souris menée par des chercheurs de l’Université de Californie, Davis School of Medicine a identifié un processus moléculaire complexe impliquant l’expression des gènes dans les neurones qui semble jouer un rôle important dans la consolidation de la mémoire. Recherche publiée dans Sciences du signal.
« Il s’agit d’un mécanisme passionnant. Il montre qu’une enzyme telle que la phosphodiestérase est essentielle au contrôle de l’expression des gènes, essentielle à la consolidation de la mémoire », a déclaré Yang K. Xiang, professeur au Département de pharmacologie et auteur principal de l’article.
Les recherches de Xiang visent à comprendre comment la dérégulation ou l’altération des mécanismes cellulaires et moléculaires du cœur et du cerveau peuvent entraîner des maladies telles que l’insuffisance cardiaque et la maladie d’Alzheimer.
Plusieurs étapes dans les neurones semblent être essentielles à la mémoire
La nouvelle étude se concentre sur le système adrénergique central. La capacité d’attention, essentielle à l’apprentissage et à la mémoire, est contrôlée par le système adrénergique central du cerveau.
Pour comprendre les composants importants de la mémoire, les chercheurs se sont penchés sur les récepteurs bêta2-adrénergiques. Les récepteurs se trouvent dans différents types de cellules dans tout le corps. On le trouve également dans les neurones de l’hippocampe du cerveau.
Les chercheurs ont montré que lorsque les récepteurs bêta2-adrénergiques sont activés – par une série d’étapes moléculaires appelées voie de signalisation – ils stimulent le noyau du neurone pour exporter une enzyme, la phosphodiestérase 4D5 (PDE4D5).
Des études antérieures ont identifié PDE4D5 comme ayant un rôle dans l’amélioration de l’apprentissage et de la mémoire.
L’hypophosphorylation entraîne des troubles de la mémoire
Une étape critique pour déclencher cette expression génique liée à la mémoire – l’exportation de PDE4D5 – semble être la liaison d’un groupe phosphate (connu sous le nom de phosphorylation) au récepteur. Ceci est accompli par une enzyme connue sous le nom de kinase.
La kinase impliquée dans ce cas est la kinase du récepteur de la protéine G.
Les chercheurs ont utilisé des souris transgéniques pour tester si la phosphorylation des récepteurs bêta2-adrénergiques par les kinases réceptrices de la protéine G est nécessaire à l’expression de l’enzyme exportatrice de gènes PDE4D5.
Les souris n’avaient pas de site de phosphorylation sur les récepteurs bêta2-adrénergiques, ce qui signifie que leurs cellules nerveuses ne pouvaient pas suivre la voie de signalisation normale lorsque les récepteurs étaient activés.
Les chercheurs ont découvert que, comme prévu, ces souris transgéniques présentaient des troubles de la mémoire spatiale et liée au lieu. C’est la même voie de la mémoire qui est perturbée au cours des premiers stades de la maladie d’Alzheimer.
Cependant, lorsqu’ils ont fourni à des souris souffrant de troubles de la mémoire un médicament connu sous le nom d’inhibiteur de PDE4 (comparable à l’enzyme PDE4D5 normalement exportée), la capacité des souris à apprendre et à conserver des souvenirs a augmenté.
L’expression des gènes forme la base physique de la mémoire dans votre cerveau. « Si vous n’avez pas d’expression génétique, vous n’avez pas de mémoire », a expliqué Xiang.
Les inhibiteurs de la PDE dans la maladie d’Alzheimer ont eu des résultats mitigés
L’utilisation d’inhibiteurs de la PDE pour la maladie d’Alzheimer est à l’étude. Les études sur le sildénafil, un inhibiteur de la PDE5, mieux connu sous le nom de Viagra, ont eu des résultats mitigés. Une étude de 2021 des National Institutes of Health a révélé que le Viagra était associé à un risque réduit de maladie d’Alzheimer, mais une étude ultérieure a révélé que le Viagra n’était pas associé à un risque réduit de maladie d’Alzheimer.
« Nous devons comprendre ce qui cause une déficience dans des maladies comme la maladie d’Alzheimer afin de pouvoir trouver des interventions qui permettent aux patients de retrouver leurs capacités ou de ralentir la progression de la maladie », a déclaré Xiang. « Cette étude met en évidence le potentiel des inhibiteurs de la PDE pour sauver la mémoire chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. »
Les autres auteurs de l’article sont Joseph M. Martinez, Alexandra Jovanovic et Josephine de Chabot de l’Université de Californie, Davis ; Ao Xin de l’Université de Californie, Davis et de l’Université médicale de Guangzhou ; Bing Xu de UC Davis et VA Northern California Health Care System; Et Jin Chang deEt Université de Californie à San Diego.
Financement: Le financement de cette recherche est venu des National Institutes of Health (GM129376, T32GM099608, F99NS120523).
À propos de cette actualité de la recherche sur la mémoire
auteur: Lisa Howard
source: Université de Californie, Davis
communication: Lisa Howard – Université de Californie Davis
image: L’image est dans le domaine public
Recherche originale : libre accès.
« L’exportation nucléaire dépendante des crises de phosphodiestérase 4D améliore la signalisation de l’AMPc nucléaire induite par le GPCR nécessaire à l’apprentissage et à la mémoire.Par Yang K. Xiang et al. Science des signaux
un résumé
L’exportation nucléaire dépendante de l’arrêt de la phosphodiestérase 4D améliore la signalisation de l’AMPc nucléaire induite par le GPCR nécessaire à l’apprentissage et à la mémoire.
Les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) améliorent l’expression des gènes précoces immédiats nécessaires à l’apprentissage et à la mémoire.
Ici, nous avons montré que β2récepteurs adrénergiques (β2La stimulation de l’AR) a provoqué l’exportation nucléaire de la phosphodiestérase 4D5 (PDE4D5), une enzyme qui dégrade le second messager de l’AMPc, pour permettre la consolidation de la mémoire.
Nous avons montré que l’endocytose des cellules β2L’AR phosphorylé par les GPCR kinases (GRK) a médié l’exportation nucléaire stop 3-dépendante de PDE4D5, qui était essentielle pour améliorer la signalisation nucléaire de l’AMPc et l’expression des gènes dans les neurones de l’hippocampe pour la consolidation de la mémoire.
Inhibition de la liaison à 3-PDE4D52L’AR a induit la signalisation de l’AMPc nucléaire sans affecter l’endocytose des récepteurs. Inhibition directe de la PDE4-β sauvée2Signalisation AR induite par l’AMPc nucléaire et amélioration des déficits de mémoire chez les souris exprimant une forme de β2AR qui ne peut pas être phosphorylé par les GRK.
Ces données révèlent comment β2L’AR phosphorylé par la GRK endosomale améliore l’exportation nucléaire de PDE4D5, ce qui conduit à la signalisation nucléaire de l’AMPc, aux modifications de l’expression des gènes et à la consolidation de la mémoire.
Cette étude met également en évidence la translocation des PDE en tant que mécanisme pour améliorer la signalisation de l’AMPc à des sites subcellulaires spécifiques en aval de l’activation du GPCR.
