Un inhibiteur de la tubuline avec un mécanisme d’action moléculaire unique

Sélection de pièces. a) Localisation du site sID βαII (représentation de la taille) à l’interface interdimère βTub1-αTub2 de T₂Complexe R-TTL. Pour simplifier, les chaînes RB3 et TTL ne sont pas représentées. Les monomères α- et deux-tubuline chez T.₂Le complexe R-TTL est représenté respectivement par des barres grises et blanches. b) La superposition de liaison soustrait F04, F36 et F41 (identificateurs PDB 5S4O, 5S5K et 5S5P, respectivement). Les éléments de la structure secondaire de la tubuline sont surlignés en bleu. Les atomes de carbone étaient de couleur verte pour F04, orange pour le segment F36 et bleu clair pour le segment F41. Les atomes d’azote sont colorés en bleu, les atomes d’oxygène en rouge, les atomes de soufre en jaune et les atomes de fluor en vert clair. c) Les structures chimiques des fragments F04, F36 et F41. d) Représentation schématique de F04 lié au site sID βαII. Les résidus qui composent le site de liaison sont représentés en vert pour l’hydrophobicité, en bleu clair pour l’électrode et en bleu foncé pour les résidus chargés. Les résidus en interaction αL242 et αL252 ne sont pas représentés car ils sont situés sous le ligand. Les liaisons hydrogène sont indiquées par des interactions discontinues et empilées avec des lignes noires pleines. Les points rouges représentent les molécules d’eau cristalline. crédit: Angewandte Chemie International Edition (2022). DOI : 10.1002 / ani.202204052

Des chercheurs de l’Institut PSI Paul Scherer et de l’Institut italien de technologie IIT ont mis au point une nouvelle substance qui perturbe une protéine du squelette cellulaire, entraînant la mort cellulaire. De cette manière, des substances de ce type peuvent empêcher, par exemple, la croissance de tumeurs. Pour y parvenir, les chercheurs ont combiné une méthode biologique structurale avec la conception informatique des agents actifs. L’étude est parue dans la revue Angewandte Chemie International Edition.

Le squelette cellulaire, également appelé cytosquelette, imprègne toutes nos cellules sous la forme d’un réseau dynamique de structures protéiques ressemblant à des filaments. Il donne aux cellules leur forme, aide au transport des protéines et des composants des cellules plus grosses et joue un rôle important dans la division cellulaire. Le bloc de construction central est la protéine Tubuline. Il s’organise en structures tubulaires, filaments de microtubules.

Les agents actifs qui se lient au squelette de la cellule sont parmi les médicaments les plus efficaces contre le cancer. Ils inhibent la tubuline et empêchent ainsi la division cellulaire dans les tumeurs. Des chercheurs du PSI, en collaboration avec l’Institut italien de technologie de Gênes, ont mis au point une autre substance active qui perturbe la tubuline. Ils l’appelaient « Tudlam ».

« Todalam empêche la tubuline de s’organiser en filaments de microtubules », explique le premier auteur Tobias Mühlethaler, qui a co-conçu et étudié le matériau dans le cadre de sa recherche doctorale au PSI. « La protéine reste comme si elle était congelée dans une structure qui ne rentre pas dans les microtubules. »

Conception rationnelle

Il existe généralement deux manières différentes de développer de nouveaux médicaments : les chercheurs peuvent tester un grand nombre de molécules pour découvrir celles qui semblent prometteuses, ou ils peuvent concevoir spécifiquement des molécules chimiques qui produisent l’effet souhaité. Les chercheurs du PSI et de l’IIT ont choisi la deuxième voie, souvent plus difficile.

Ce faisant, ils ont pu construire sur leurs propres bases des recherches dans lesquelles ils ont déjà identifié des endroits dans la tubuline où les molécules peuvent particulièrement bien fusionner. Ce sont les soi-disant poches de liaison, dont ils ont trouvé 27. De plus, les chercheurs ont identifié 56 fragments qui se lient à ces sites. Ce travail a également été publié plus tôt Angewandte Chemie International Edition.

Dans l’étude actuelle basée sur ces travaux antérieurs, les chercheurs ont initialement sélectionné une poche de liaison nouvellement découverte sur la tubuline. Ils ont utilisé une conception informatique pour combiner les structures de trois parties moléculaires, qui s’ancrent préférentiellement à ce stade, en un seul composé chimique, puis l’ont synthétisé en laboratoire. « En combinant les trois fractions en une seule molécule, nous espérions renforcer l’effet, car la nouvelle molécule remplit mieux la poche de liaison », explique Michael Steinmetz, responsable du laboratoire de recherche biomoléculaire du PSI.

À l’aide de mesures dans le Swiss Light Source SLS, les chercheurs ont vérifié si la molécule s’intégrait réellement dans la poche de liaison. En deux sessions supplémentaires, ils ont amélioré le matériel jusqu’à ce qu’ils arrivent à Todalam. « En utilisant une chimie relativement simple, nous avons pu trouver un composé puissant », a déclaré Andrea Protta, un scientifique du groupe de Steinmetz qui a fièrement collaboré étroitement avec Mühlethaler.

Structure chimique simple

à cultures cellulairesLes chercheurs ont montré que Todlam tue les cellules. Pas étonnant, car la tubuline est essentielle à la vie. « Plus le matériau se lie à un site critique de la tubuline, plus il est toxique pour les cellules », explique Steinmetz. Cela fait de Todalam un point de départ prometteur pour le développement de médicaments.

Inhibiteurs du cytosquelette existants Utilisation clinique Ce sont des matériaux naturels avec des structures larges et complexes et donc difficiles à installer. D’autre part, le composé Todalam nouvellement développé peut être produit par une simple synthèse chimique en laboratoire. Steinmetz affirme que « cela signifie également que le composé peut être produit en masse relativement facilement ».