L’ibis huppé offre des indices qui peuvent aider notre corps à fabriquer de meilleurs médicaments

Nous remercions le rare ibis couronné pour un indice qui pourrait un jour aider notre corps à fabriquer de meilleurs médicaments.

L’espèce d’oiseau est la seule connue à produire naturellement une enzyme capable de produire un acide aminé illégal. Autrement dit, pas une sur 20 n’est nécessaire pour le codage de la plupart des protéines.

Son existence – une découverte faite en comparant informatiquement des bases de données génomiques – prouve qu’il est possible que cette enzyme fonctionne dans le contexte des cellules vivantes, même si les scientifiques ne savent pas ce qu’elle fait aux oiseaux.

Mais ils ont une assez bonne idée de ce que cela peut faire pour nous.

Une nouvelle étude du chimiste Han Xiao de l’Université Rice, du physicien théoricien Peter Wolins et de leurs collègues montre que l’acide aminé sulfotyrosine (sTyr), un mutant de l’acide aminé standard tyrosine, est un élément essentiel pour la programmation des cellules vivantes qui expriment des protéines thérapeutiques. . Cela pourrait permettre aux cellules d’agir comme des capteurs qui surveillent leur environnement et répondent par un traitement.

Imiter la capacité d’ibis à synthétiser sTyr et à l’incorporer dans des protéines nécessite la modification de l’ADN de la cellule avec un codon muté, qui à son tour fabrique l’enzyme transférase, la sulfotransférase 1C1, qui est présente chez l’oiseau. Cela stimule la génération de sTyr, un élément essentiel pour reconnaître une variété d’interactions biomoléculaires.

Une étude de preuve de concept a produit pour la première fois des cellules de mammifères qui fabriquent sTyr. Dans une expérience, le laboratoire de Xiao a créé des cellules qui renforcent l’efficacité des inhibiteurs de la thrombine, l’anticoagulant utilisé pour empêcher la formation de caillots sanguins.

L’étude paraît dans Communication Nature.

Dans la nature, la plupart de nos espèces sont constituées de 20 éléments de base. Si vous souhaitez ajouter un bloc de construction supplémentaire, vous devez réfléchir à la manière de le créer. Nous avons résolu ce problème : nous pouvons demander à la cellule de le fabriquer.

Mais ensuite, nous devons avoir le mécanisme de traduction pour le reconnaître. et un codon spécial pour coder ce nouveau bloc de construction. Grâce à cette étude, nous avons satisfait à ces trois exigences.

Han Xiao, chimiste à l’Université Rice

Xiao a reçu une subvention des National Institutes of Health en 2019 pour voir si les cellules pouvaient être programmées pour fabriquer des substances contenant des acides aminés supplémentaires. La nouvelle étude démontre les progrès passionnants du laboratoire.

Jusqu’à présent, les scientifiques introduisaient dans les cellules des acides aminés non canoniques synthétisés chimiquement. Faire en sorte que la cellule fasse le travail est beaucoup plus efficace, a déclaré Xiao, mais cela nécessite de découvrir une nouvelle enzyme transférase avec des poches de tyrosine qui peuvent lier le sulfate. Cette combinaison de serrure et de clé peut ensuite être utilisée comme base pour une variété de déclencheurs.

« Maintenant, avec cette nouvelle stratégie pour modifier les protéines, nous pouvons complètement changer la structure et la fonction de la protéine », a-t-il déclaré. « Pour nos modèles d’inhibiteurs de la thrombine, nous avons montré que l’ajout d’un bloc de construction anormal dans le médicament peut rendre le médicament plus efficace. »

Cela valait la peine de jeter un coup d’œil pour voir si la nature les devançait d’un codon utile. Pour cela, Xiao a recruté Woolins, co-directeur du Center for Theoretical Biophysics, dont le laboratoire a comparé des bases de données génomiques et a trouvé la sulfotransférase 1C1 chez ibis.

Le laboratoire de Xiao a utilisé un codon d’arrêt ambre muté, un groupe de trois nucléotides d’uracile, d’adénine et de guanine, pour coder une sulfotransférase requise, résultant en une lignée cellulaire de mammifère complètement indépendante capable de biosynthèse de sTyr et de l’incorporer avec une grande précision dans les protéines.

« Nous avons eu de la chance », a déclaré Xiao. « Ibis est la seule espèce qui fait cela, ce qui a été découvert grâce à une recherche de similarité de séquence pour des informations génomiques. Ensuite, nous avons demandé s’ils pouvaient comprendre pourquoi cette enzyme reconnaît la tyrosine alors que notre sulfotransférase humaine ne le fait pas. »

L’équipe de Wolynes a utilisé AlphaFold2, un programme d’intelligence artificielle développé par Alphabet/DeepMind de Google qui prédit les structures des protéines.

Les chercheurs prévoient d’utiliser une combinaison de bioinformatique et de criblage informatique amélioré pour produire une bibliothèque d’acides aminés biosynthétiques non canoniques.

L’ancien associé de recherche sur le riz Yoda Chen, maintenant chercheur postdoctoral à l’Université de Californie à San Francisco, et l’étudiant diplômé Shikai Jin sont les principaux auteurs de l’article. Les co-auteurs sont les étudiants diplômés Mengxi Zhang, Kuan-Lin Wu et Yixian Wang ; Anna Chong de premier cycle et les chercheurs postdoctoraux Yu Hu, Wang Zhichao et Tian Ziru.

Xiao est le jeune chercheur Norman Hackerman-Welch et professeur adjoint de chimie, de bio-ingénierie et de biosciences, et chercheur CPRIT en recherche sur le cancer. Wolins est professeur de sciences à la Fondation Dr. Pollard Welch et professeur de chimie, biosciences, physique et astronomie à Rice.

Cancer Prevention and Research Institute of Texas (RR170014), National Institutes of Health (R35-GM133706, R21-CA255894 et R01-AI165079), Robert A. Welch Foundation (C-1970), US Department of Defence (W81XWH)-21- 1-0789), le John S. Dunn Foundation Award for Collaborative Research, le Hamill Innovation Award et le soutien au Center for Theoretical Biophysics (2019745) soutenu par la National Science Foundation.