Des scientifiques de l’Université de Californie à San Francisco ont créé la première image 3D au niveau moléculaire de la façon dont une molécule odorante active les récepteurs d’odeurs humains, ouvrant la voie à de nouvelles connaissances sur l’olfaction et ses applications en parfumerie et en science alimentaire. Cette percée permet aux chercheurs de concevoir de nouveaux parfums en comprenant l’interaction entre les molécules odorantes et les récepteurs odorants.
Les premières images moléculaires de l’odeur ont ouvert la porte à la création de nouvelles senteurs.
Des scientifiques de l’Université de Californie à San Francisco (UCSF) ont fait une avancée majeure dans notre compréhension de l’odorat en produisant la première image 3D au niveau moléculaire de la façon dont une molécule odorante active les récepteurs olfactifs humains. Cette réalisation est une avancée cruciale pour démêler les complexités de l’odorat.
Les résultats publiés dans la revue nature, devrait renouveler l’intérêt pour la science de l’odorat, avec des implications considérables pour les parfums, la science alimentaire, etc. Les récepteurs d’odeurs, qui sont des protéines à la surface des cellules olfactives qui se lient aux molécules d’odeurs, constituent la moitié du groupe de récepteurs le plus diversifié et le plus étendu de notre corps. Une compréhension plus complète d’eux jette les bases de nouvelles découvertes dans une variété de processus biologiques.
« Cela a été un grand objectif dans ce domaine pendant un certain temps », a déclaré Aashish Manglik, MD, PhD, professeur agrégé de chimie pharmaceutique et auteur principal de l’étude. Le rêve, dit-il, est de cartographier les interactions de milliers de molécules odorantes avec des centaines de récepteurs olfactifs, afin qu’un chimiste puisse modéliser une molécule et prédire son odeur.
« Mais nous n’avons pas pu faire cette carte car sans image, nous ne savons pas comment les molécules d’odeur interagissent avec leurs récepteurs d’odeurs correspondants », a déclaré Manglik.
Une image de l’odeur du fromage
L’odorat comprend environ 400 récepteurs uniques. Chacune des centaines de milliers d’odeurs que nous pouvons détecter est constituée d’un mélange de différentes molécules odorantes. Chaque type de molécule peut être détecté par un ensemble de récepteurs, créant une énigme que le cerveau doit résoudre chaque fois que le nez attrape quelque chose de nouveau.
« C’est comme frapper les touches d’un piano pour produire un accord », a déclaré Hiroaki Matsunami, PhD, professeur de génétique moléculaire et de microbiologie à l’Université Duke et proche collaborateur de Manglik. Le travail de Matsunami au cours des deux dernières décennies s’est concentré sur le décodage de l’odorat. « Voir comment les récepteurs d’odeurs sont liés à un parfum explique comment cela fonctionne à un niveau de base. »
Pour créer cette image, le laboratoire de Manglik a utilisé un type d’imagerie appelé cryo-microscopie électronique (cryo-EM), qui permet aux chercheurs de voir la structure atomique et d’étudier les formes moléculaires des protéines. Mais avant que l’équipe de Manglik puisse visualiser la liaison du récepteur odorant à une molécule odorante, ils devaient d’abord purifier suffisamment de protéine réceptrice.
Les récepteurs d’odeurs sont notoirement difficiles, et certains disent impossibles à fabriquer en laboratoire à de telles fins.
L’équipe de Manglik et Matsunami a recherché des récepteurs d’odeurs abondants à la fois dans le corps et dans le nez, pensant qu’il serait peut-être plus facile de les fabriquer artificiellement et que les odeurs solubles dans l’eau pourraient également être détectées. Ils se sont installés sur un récepteur appelé OR51E2, qui est connu pour répondre au propionate – une molécule qui contribue à l’odeur piquante du fromage suisse.
Mais même OR51E2 s’est avéré difficile à fabriquer en laboratoire. Les expériences cryo-EM typiques nécessitent des milligrammes de protéines pour produire des images au niveau atomique, mais le co-premier auteur Christian Bilsbuel, Ph.D., un scientifique principal du laboratoire de Manglik, a développé des approches pour n’utiliser que 1/100e de milligramme. OR51E2, qui met à portée de main un instantané des récepteurs odorants.
« Nous y sommes parvenus en surmontant plusieurs écueils techniques qui ont longtemps freiné le peloton », a déclaré Belispoel. « Cela nous a permis d’avoir le premier aperçu d’une odeur attachée aux récepteurs d’odeurs humains au moment exact où l’odeur est détectée. »
Cet instantané moléculaire a montré que le propionate se lie étroitement à OR51E2 grâce à l’alignement très spécifique entre l’odorant et le récepteur. Le sarcasme se retrouve avec l’un des devoirs du système olfactif en tant que sentinelle du danger.
Alors que le propionate contribue au riche arôme de noisette du fromage suisse, son arôme est moins appétissant.
« Ce récepteur focalisé sur le laser essaie de détecter le propionate et a peut-être évolué pour aider à détecter si la nourriture est mauvaise », a déclaré Manglik. Il a émis l’hypothèse que des récepteurs agréables pour les odeurs telles que le menthol ou le carvi pourraient plutôt réagir de manière plus fluide aux odeurs.
Juste une bouffée
En plus d’utiliser un grand nombre de récepteurs à la fois, une autre caractéristique intéressante de notre odorat est notre capacité à détecter de minuscules quantités d’odeurs qui peuvent aller et venir. Pour explorer comment les propionates activent ce récepteur, la collaboration a fait appel au biologiste quantitatif Nagarajan Vaidehi, PhD, à City of Hope, qui a utilisé des méthodes basées sur la physique pour simuler et produire des films sur la façon dont OR51E2 est déclenché par le propionate.
« Nous avons effectué des simulations informatiques pour comprendre comment le propionate provoque un changement de forme dans le récepteur au niveau atomique », a déclaré Vaidi. « Ces changements de forme jouent un rôle important dans la façon dont les récepteurs odorants initient le processus de signalisation cellulaire qui pilote notre odorat. »
L’équipe développe maintenant des techniques plus efficaces pour étudier d’autres paires odorant-récepteur et pour comprendre la biologie non olfactive associée aux récepteurs, qui ont été impliqués dans le cancer de la prostate et la sécrétion de sérotonine dans l’intestin.
Manglik envisage un avenir où de nouveaux parfums peuvent être conçus sur la base d’une compréhension de la façon dont la forme d’un produit chimique conduit à une expérience perceptuelle, contrairement à la façon dont les chimistes pharmaceutiques d’aujourd’hui conçoivent des médicaments basés sur les formes atomiques des protéines pathogènes.
« Nous rêvons de nous attaquer à ce problème depuis des années », a-t-il déclaré. « Nous avons maintenant notre premier pied, notre premier aperçu de la relation entre les molécules odorantes et nos récepteurs olfactifs. Pour nous, ce n’est que le début. »
Référence : « Bases structurelles de la reconnaissance des odeurs par le récepteur d’odeurs humaines » par Christian B. Vaidehi, Hiroaki Matsunami et Aashish Manglik, 15 mars 2023, disponible ici. nature.
DOI : 10.1038/s41586-023-05798-y
Financement : Ce travail a été financé par les National Institutes of Health et le programme de recherche biomédicale de l’UCSF, avec un financement partiel de la Fondation Sandler. L’équipement Cryo-EM de l’UCSF est financé en partie par des subventions des National Institutes of Health. Pour les autres financements, veuillez consulter le document.
