La suppression du gène ABI3 dans le cerveau peut augmenter le risque de maladie d’Alzheimer

Lorsque les cellules immunitaires se déplacent dans tout le cerveau, elles agissent comme la première ligne de défense contre les virus, les toxines et les cellules nerveuses endommagées, et se précipitent pour les éliminer.

Des chercheurs de l’Indiana University School of Medicine ont étudié comment ces cellules immunitaires du cerveau – la microglie – sont liées à une mutation génétique récemment découverte chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Ils ont publié leurs conclusions aujourd’hui dans progrès scientifique.

L’étude, dirigée par Hand Karahan, PhD, chercheur postdoctoral en génétique médicale et moléculaire, et Jungsoo Kim, PhD, professeur Michael Connelly de génétique médicale et moléculaire, a révélé que la suppression du gène-; est appelé ABI3-; Cela a conduit à une augmentation significative de l’amyloïde. Accumulation de plaques bêta dans le cerveau et diminution de la quantité de microglie autour des plaques.

Cette étude peut fournir des informations sur la compréhension des fonctions clés de la microglie qui contribuent à la maladie et aider à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. « 

Handy Karhan, Ph.D., chercheur postdoctoral en génétique médicale et moléculaire

Karahan a basé ses recherches sur une étude génétique humaine de plus de 85 000 personnes – dont moins de la moitié étaient des patients atteints de la maladie d’Alzheimer – qui a identifié la mutation du gène ABI3. Les chercheurs ont conclu que cette mutation augmente le risque de développer une maladie d’Alzheimer tardive.

« Cependant, il n’y a eu aucune enquête sur la fonction du gène ABI3 dans le cerveau ou sur la façon dont ce gène affecte la fonction de la microglie », a déclaré Karahan, un fait qui a conduit à ses recherches.

L’équipe a supprimé le gène ABI3 d’un modèle murin de la maladie d’Alzheimer et testé les fonctions du gène dans la microglie en cultures cellulaires. Dans le modèle murin, ils ont constaté une augmentation des niveaux de plaques et d’inflammation dans le cerveau et des signes de dysfonctionnement synaptique – caractéristiques associées aux déficits d’apprentissage et de mémoire de la maladie.

En outre, Karhan a déclaré que la suppression du gène altère la motilité de la microglie. Les cellules immunitaires ne peuvent pas s’approcher des plaques pour essayer d’éliminer les protéines. Les plaques amyloïdes se trouvent couramment dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Les protéines bêta-amyloïdes s’agglutinent et forment des plaques qui détruisent les connexions des cellules nerveuses.

« Notre étude fournit la première preuve fonctionnelle in vivo que la perte de la fonction ABI3 peut augmenter le risque de maladie d’Alzheimer en affectant l’accumulation de bêta-amyloïde et la neuroinflammation », a déclaré Karahan.

Au cours des dernières années, Carahan a mis à profit ses recherches sur la maladie d’Alzheimer. En 2019, Carahan a reçu la bourse commémorative Sarah Roch pour la recherche sur la maladie d’Alzheimer, établie par l’Alzheimer’s Research Center de l’Indiana et financée par un don généreux de James et Nancy Carpenter et une contribution similaire du Stark Neuroscience Research Institute, où Carhan mène ses recherches. .

Carahan et Kim ont reçu trois subventions distinctes pour soutenir cette recherche du National Institute on Aging, la branche des National Institutes of Health (NIH) de la recherche sur la maladie d’Alzheimer, ce qui représente 7,8 millions de dollars au cours des cinq prochaines années.

« Une subvention financera la création d’un modèle de souris qui nous permettra de supprimer le gène ABI3 dans n’importe quel type de cellule du corps, comme la microglie cérébrale et les cellules immunitaires périphériques », a déclaré Kim. « Une fois ce nouveau modèle validé, nous le mettrons à la disposition d’autres membres de la communauté des chercheurs pour qu’ils l’utilisent dans leurs propres enquêtes. »

D’autres subventions financeront des modèles de souris et de cellules supplémentaires pour que l’équipe étudie plus en détail comment le gène ABI3 dans la microglie affecte la pathologie de la maladie d’Alzheimer et financera les dernières technologies, y compris l’imagerie cérébrale avec un scanner PET-MRI Bruker BioSpec 9.4T, situé à Roberts Installation d’imagerie translationnelle au Stark Institute for Neuroscience Research.

Karahan et Kim ont déclaré que chacun de ces projets avait pour objectif final d’identifier des cibles médicamenteuses pour traiter la maladie. L’équipe collaborera avec l’IU School of Medicine-Purdue Target Center pour accélérer le développement de traitements pour la maladie d’Alzheimer (TREAT-AD).