Discuter des mises à jour dans la prise en charge des patients atteints de mélanome métastatique

Le mélanome cutané reste la tumeur cutanée primitive la plus mortelle. Alors que l’incidence du cancer primitif de la peau continue d’augmenter, les taux de mortalité restent les mêmes. Cela peut être attribué à un certain nombre d’avancées dans les options de traitement pour les patients.

Dans le seul domaine du mélanome métastatique, il y a eu un certain nombre d’avancées, y compris l’utilisation d’inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) et de thérapies ciblées par MAP kinase, qui ont permis d’améliorer considérablement la réponse des patients et les taux de survie.

Certaines de ces avancées incluent les ICI tels que les agents ciblant PD1 tels que le nivolumab (Opdivo) et le pembrolizumab (Keytruda), l’anticorps anti-CTLA4 ipilimumab (Yervoy) et l’anticorps anti-LAG3 relatlimab en association avec le nivolumab (Opdualag), qui a été approuvé par la FDA et American Medicine en mars 2022. Il existe également des thérapies à double cible BRAFy compris dabrafenib (Tafinlar) plus trametinib (Mekinist), vemurafenib (Zelboraf) plus cobimetinib (Cotellic) et encorafenib (Braftovi) plus binimetinib (Mektovi), respectivement.

De plus, les progrès de la biologie des cellules tumorales et de l’immunologie dans ce domaine ont encore amélioré la stratification des risques, la prédiction, le traitement, la gestion de la toxicité et les approches de surveillance.

« Alors que le taux d’incidence continue d’augmenter au fil du temps, les taux de mortalité ont récemment diminué chez les hommes et les femmes. Cela peut être lié à un diagnostic plus précoce ou aux nouveaux paradigmes de traitement qui ont été mis en place », a expliqué Mark S. Ernstoff, Ph.D. en médecine, dans une interview avec Targeted Oncology^MT.

Dans l’interview, Ernstoff, MD, chef de la branche d’immuno-oncologie, programme de thérapie développementale, division du traitement et du diagnostic du cancer, à l’Institut national du cancer, discute des mises à jour récentes dans la gestion du mélanome métastatique.

Oncologie ciblée : Pouvez-vous discuter de l’incidence du mélanome primitif ?

Ernstoff : L’incidence du mélanome primaire est probablement de l’ordre de 20 pour 100 000 patients environ. C’est clairement une maladie plus fréquente chez les Caucasiens ou les personnes à la peau claire, et elle touche plus les hommes que les femmes. Bien que l’incidence continue d’augmenter au fil du temps, du moins d’après les données les plus récentes, ces derniers temps, le taux de mortalité a diminué chez les hommes et les femmes, et cela peut être lié à un diagnostic précoce ou à de nouveaux paradigmes de traitement qui ont a été fait. mettre ensemble.

Pouvez-vous donner un aperçu de l’ère actuelle du mélanome métastatique ?

Le mélanome métastatique est soit de stade III, soit de stade IV. Le mélanome de stade III est un cancer primitif de la peau avec atteinte des ganglions lymphatiques régionaux. Les patients sont pris en charge différemment des patients atteints d’une maladie de stade IV, qui est une maladie qui s’est propagée au-delà des ganglions lymphatiques régionaux. Un sous-ensemble de la maladie de stade IV a des métastases minimales, ce qui signifie qu’il y a parfois un petit nombre de métastases qui peuvent être réséquées, auquel cas elles sont gérées de la même manière que les patients atteints de la maladie de stade III.

À l’ère actuelle, il est important de définir le mélanome de manière moléculaire. Notre compréhension actuelle est qu’il existe une voie de signalisation de croissance cellulaire spécifique appelée voie RAS/MAP kinase. Il existe une mutation spécifique dans cette voie dans un gène appelé BRAF Et si votre tumeur a cette mutation, elle active cette protéine et provoque la croissance du cancer. Comprendre cela permet le développement de petites molécules spécifiques pour cibler à la fois BRAF ainsi qu’une protéine en aval appelée MEK.

Quelles recommandations avez-vous pour traiter les patients atteints de mélanome métastatique ?

En 2022, les patients atteints d’un cancer de la peau doivent subir un test moléculaire pour déterminer s’ils en sont atteints BRAF saut. S’ils ont cette mutation, cela ouvre des options thérapeutiques pour les inhibiteurs à petites molécules de cette voie, ainsi que pour l’immunothérapie. Depuis de nombreuses années, nous savons que de toutes les tumeurs solides, le mélanome est l’une des plus immunogènes et, historiquement, nous avons utilisé certaines cytokines telles que l’interféron-alpha et l’interleukine-2, qui ont montré peu d’avantages du traitement et ont prouvé que cela tumeur peut être traitée par une approche immunomodulatrice.

Au cours des 15 dernières années, identification de checkpoints immunitaires ou de molécules impliquées dans la régulation des lymphocytes T cytotoxiques [CTL] reconnu. Les cancers tels que le mélanome peuvent provoquer un débordement des CTL et sont donc incapables de détruire le cancer. Le blocage des anticorps dirigés contre trois points de contrôle immunitaires, CTLA-4, PD-1 et LAG-3, administrés seuls ou en association, peut restaurer la fonction des CTL et montrer une amélioration significative de la survie au mélanome,

À quoi ressemble l’administration en 2022 par rapport aux années précédentes ?

En 2022, les thérapies à petites molécules pour BRAFLes mélanomes mutants sont très efficaces pour contrôler le cancer avec un rétrécissement rapide de la tumeur, mais finalement, la plupart des tumeurs deviennent résistantes.

Des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire avec des anticorps anti-CTLA-4, anti-PD-1, et maintenant anti-LAG-3 avec des anticorps anti-PD-1, sont également disponibles pour le traitement des patients atteints de mélanome. En 2022, les thérapies ICI utiliseront le squelette anti-PD-1, le nivolumab et le pembrolizumab, qui offrent un avantage significatif en termes de survie et peuvent être utilisés avec l’ipilimumab, un antagoniste du CTLA-4, ou le relatlimab LAG-3 en association avec le nivolumab, qui offre un avantage en termes de survie amélioré. Les ICI seront efficaces chez les patients atteints de mélanomes porteurs ou non d’une mutation BRAF. Essai DREAMseq [NCT02224781] ayant comparé l’association dabrafenib et trametinib versus l’association nivolumab et ipilimumab chez les patients BRAFLe mélanome mutant a examiné la séquence d’administration des doubles inhibiteurs de MAP kinase avant l’immunothérapie ou de l’immunothérapie avant les doubles inhibiteurs de MAP kinase. Dans cette étude, il semble y avoir un avantage à commencer l’immunothérapie en premier.

En 2022, je pense que la plupart d’entre nous recommanderont également soit BRAFmutagène ou BRAF Maladie de type sauvage commençant par ICI en premier. Si le patient est prêt à tolérer une toxicité accrue, une combinaison d’anti-PD-1 et d’anti-CTLA-4 est suggérée car l’incidence de la toxicité pour l’association ICI est souvent plus élevée et plus sévère. Ainsi, une discussion doit avoir lieu entre le patient et le médecin traitant concernant les risques et les bénéfices avant de commencer le traitement. Dans les cas où la tumeur du patient est infectée BRAF mutation et ont une progression rapide de leur maladie, beaucoup d’entre nous prendront un double inhibiteur de MAP kinase juste pour contrôler le cancer, car sa progression rapide peut ne pas permettre au traitement ICI de fonctionner.

Les métastases du SNC sont une situation clinique difficile. Les patients présentant des métastases cérébrales peuvent également être prescrits soit avec des symptômes du SNC nécessitant des stéroïdes pour contrôler le gonflement intracérébral associé, soit sans symptômes du SNC et ne nécessitant pas de stéroïdes. La polythérapie ICI peut être efficace pour contrôler les métastases cérébrales chez un patient asymptomatique avec ou sans radiothérapie.

Quelles sont les avancées majeures des thérapies ciblées dans ce domaine ? Que pensez-vous de l’avenir ?

Quand on parle de thérapies ciblées, on parle de molécules qui interfèrent avec les mutations motrices de la cellule cancéreuse. Les défis dans ce domaine concernent l’identification des causes de la résistance actuelle aux petites molécules, qui pourraient inclure d’autres mutations dans la voie RAS/MAPK ou d’autres voies tout à fait.

Un autre domaine de la thérapie ciblée est l’identification de cibles immunogènes pour les cellules immunitaires qui favoriseraient le développement de la thérapie cellulaire, ou d’anticorps bispécifiques ou trispécifiques qui pourraient permettre aux cellules immunitaires de cibler spécifiquement le cancer.

Les CTL interagissent avec un antigène qui est présenté dans une molécule HLA. Nous avons de nombreuses molécules HLA et elles permettent à notre corps de reconnaître le soi du non-soi. Nous partageons de nombreuses molécules HLA les unes avec les autres, mais la combinaison de molécules HLA nous rend immunologiquement distincts. Il existe un processus par lequel toutes les protéines de votre corps sont traitées et placées dans la poche de la molécule HLA. C’est cette combinaison du petit fragment de protéine dans la poche HLA que CTL reconnaît et utilise ce qu’on appelle un récepteur des lymphocytes T. Il existe des antigènes communs aux tumeurs. Beaucoup d’entre eux sont soit des antigènes embryonnaires, soit des antigènes spécifiques de tumeurs, et il existe des antigènes spécifiques. Les antigènes spécifiques sont des mutations qui ne se produisent que dans votre tumeur et vous devez donc les identifier. Il existe des techniques pour identifier ces antigènes spécifiques et ensuite développer un TCR spécifiquement pour cette molécule.

Contrairement aux cellules modifiées par TCR, les lymphocytes T chimériques récepteurs d’antigène (CAR) sont indépendants des molécules HLA. Ils utilisent un anticorps qui reconnaît un marqueur spécifique à la surface des cellules. Les TCR peuvent cibler des protéines endogènes, car ces protéines sont traitées et positionnées sur des molécules HLA, et les cellules CAR T ne peuvent attaquer que des molécules à la surface. Il existe des techniques qui identifient des cibles spécifiques uniques aux tumeurs et uniques aux individus qui permettraient une approche personnalisée de la thérapie cellulaire.

Selon vous, quels besoins non satisfaits existent encore dans cet espace ?

La grande majorité des mélanomes sont généralement précoces et traitables par chirurgie. Cependant, dans les premiers stades du mélanome, il y a un certain petit pourcentage de personnes qui finiront par métastaser et éventuellement mourir du cancer. L’identification de biomarqueurs pour aider à identifier les patients qui ont une tumeur destinée à métastaser par rapport à ceux qui n’ont pas métastasé permettrait d’identifier les patients qui peuvent ou non avoir besoin de traitements adjuvants, ou qui peuvent ou non nécessiter une surveillance intensive.

Les biomarqueurs de la réponse au traitement nous permettent d’identifier quels groupes de patients peuvent ou non bénéficier d’un traitement et quel traitement peut être le meilleur.

Quels conseils donneriez-vous aux oncologues de la communauté qui souhaitent en savoir plus sur la prise en charge des patients atteints de cancer de la peau ?

Les cliniciens doivent connaître la biologie et la physiologie de base du cancer. L’utilisation de directives de traitement mises à jour, telles que celles publiées par le National Comprehensive Cancer Network, fournit un mécanisme pour garantir que les oncologues en exercice ne perdent pas de vue les nouveaux développements.

Dans la pratique, nous avons fait des progrès significatifs dans le traitement du mélanome qui fournit au médecin de la communauté des agents approuvés par la FDA, et il y a encore un besoin d’amélioration. C’est pourquoi j’encourage tout le monde à réfléchir à l’avance à la participation à des essais cliniques.