Une équipe dirigée par des chercheurs du Baylor College of Medicine a jeté un nouvel éclairage sur la régulation génétique du comportement des tumeurs cérébrales. Publié dans Actes de l’Académie nationale des sciencesL’étude a révélé, contrairement à ce qui était attendu, que le régulateur de l’expression du gène Sox9, un facteur de transcription connu, affecte le comportement des tumeurs cérébrales de différentes manières dans différents types de tumeurs. Les résultats démontrent l’importance de considérer les mécanismes de régulation des gènes associés aux différentes tumeurs lors de la planification des traitements.
Les cellules cancéreuses expriment des gènes différents des cellules normales, et ces nouveaux modèles d’expression génique sont essentiels au comportement cancéreux. L’une des façons dont les cellules peuvent modifier l’expression des gènes consiste à ajouter de petites modifications chimiques à l’ADN ou à ses protéines associées, appelées marqueurs épigénétiques, qui déterminent quels gènes sont activés ou désactivés.
Sox9 est devenu un régulateur clé des modifications épigénétiques et des programmes d’expression génique qui contribuent à la croissance des tumeurs cérébrales. Cependant, la façon dont Sox9 y parvient n’est pas bien connue », a déclaré le premier co-auteur. Dr.. Diposmita SardarPostdoctorant à laboratoire De Dr.. Benjamin Denin à Baylor. « Dans cette étude, nous avons étudié les mécanismes de la dérégulation génétique médiée par Sox9 dans deux modèles murins de tumeurs cérébrales humaines : le gliome de haut grade (HGG) et l’épendymome (EPN). »
« Nous savions que Sox9 est élevé à la fois dans HGG et EPN. Nous avons également appris que ces tumeurs ont des caractéristiques génétiques différentes », a déclaré le co-premier auteur. Hsiao Chichen, étudiant diplômé du laboratoire Denine. « Nous voulions savoir si Sox9 était impliqué dans la formation de ces profils distincts et le mécanisme qui y a conduit. »
Denin, professeur et Dr Russell J. et Marian K. Blatner, chef de département Neurochirurgie Et le Cancer Neuroscience Center à Baylor. Denin est l’auteur correspondant de l’ouvrage. « La fonction du gène, dans ce cas Sox9, est supposée être la même quel que soit le type de cellule dans lequel le gène est exprimé. Nous avons trouvé quelque chose d’inattendu dans la fonction Sox9 qui était complètement différente dans ces deux tumeurs différentes. »
Les chercheurs ont manipulé l’expression de Sox9 dans des modèles de souris et ont découvert qu’une augmentation de Sox9 réduisait la croissance tumorale dans HGG mais l’améliorait dans EPN. Étonnamment, Sox9 a régulé les schémas épigénétiques de HGG et EPN de différentes manières. Dans HGG, Sox9 a médié son effet en interagissant avec un groupe de protéines appelé complexe histone désacétylase, tandis que dans EPN Sox9 interagissait avec des protéines de fusion. Sox9 a différentes interactions protéiques dans différentes tumeurs.
« C’est ce qui motive vraiment les différentes façons dont Sox9 régule les schémas épigénétiques de ces tumeurs », a déclaré Sardar. « Ses actions sont spécifiques à la tumeur et nous avons essentiellement tiré parti de la dernière technologie protéomique pour révéler ces mécanismes distincts. »
Il est important de noter que nous voyons également ces interactions distinctes de la protéine Sox9 dans des échantillons de tumeur humaine HGG doucement fournis par Dr Ganesh RaoProfesseur Marc J. Shapiro et chef de la neurochirurgie à Baylor « , a déclaré Chen. « Nous avons également collaboré avec Dr Stephen Mac Au St. Jude Children’s Research Hospital, il était essentiel de comparer les ensembles de données épigénétiques de nos modèles de souris avec des échantillons de tumeurs cliniques prélevés sur des patients humains. Cela a révélé un fort chevauchement entre les profils épigénétiques dans les modèles de tumeurs murines et humaines, conduisant à la création de ces modèles murins comme de puissants outils pour comprendre les comportements tumoraux cliniquement pertinents. Ces découvertes indiquent de nouvelles possibilités pour développer de nouveaux traitements dirigés contre les mécanismes de l’hérédité épigénétique.
référence: Sardar D, Chen HC, Reyes A, et al. Sox9 dirige des états épigénétiques divergents dans les sous-types de tumeurs cérébrales. PNAS. 2022 ; 119 (29) : e2202015119. dui : 10.1073/pnas.2202015119
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